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糖尿病治疗药物研究进展文献综述 【摘要】： 【关键词】：糖尿病，治疗药物，研究进展 【摘要】：随着对糖尿病基础理论研究的深入，加深了对胰岛  B 细胞生理学和胰岛素  外周作用机制 的了解，已研制出具有多种作用机制的新型抗糖尿病药物用于临床评价和治疗。本文将降血糖药物研究进 展按作用机制分别综述如下。 糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因 子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊 乱综合征，临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即 “三多一少 ” 症状，糖尿病（高血糖）一旦控制不好会引发并发症，导致肾、眼、足等部位的衰竭病变，且无法治愈。 糖尿病可分为胰岛素依赖型 (1 型，即 IDDM) 和非胰岛素依赖型 (2 型，即 NIDDM) ，其中 2 型患者占糖尿病 病例的 80 ％以上。目前，对于 1 型糖尿病的治疗， 研究方向是开发给药方便、 有效的胰岛素制剂及代用品。 而对于 2 型糖尿病的治疗，传统的磺酰脲类和双胍类口服降糖药疗效有限，并且无法根本阻止胰岛 13 细 胞的进一步坏死，导致胰岛素依赖。随着对糖尿病基础理论研究的深入，加深了对胰岛 B 细胞生理学和胰 岛素 外周作用机制的了解，已研制出具有多种作用机制的新型抗糖尿病药物用于临床评价和治疗。本文将 降血糖药物研究进展按作用机制分别综述如下。 1 胰岛素、胰岛素类似物及其制剂 胰岛素 (insulin) 是一种由两条多肽链组成的酸性蛋白质， A 链含 21 个氨基酸残基， B 链含 30 个氨基 酸残基， A 、 B 两链通过两个二硫键共价相联。药用胰岛素多从猪、牛胰腺提取。目前可通过 DNA 重组技 术人工合成胰岛素，还可将猪胰岛素 B 链第 30 位的丙氨酸用苏氨酸替代而获得人胰岛素。 对于 1 型糖尿病一般采用运动饮食疗法和胰岛素控制血糖水平的联合治疗。科研人员在开发胰岛素类 似物并寻找更方便的输药系统方面做了大量工作，目前已有多种产品面市。 1.1 速效胰岛素是将胰岛素第 28 、29 位上的赖氨酸和脯氨酸位置颠倒的胰岛素类似物。 它能快速起效， 且可以在饭前 15 rain 内注射，而老一代产品需在饭前 30 一 60 min 给药。天冬胰岛素 (Insulin Aspart) 也是 模拟胰岛素饭后迅速起效的短效胰岛素产品。 1.2 长效胰岛素该药的氨基酸序列与人胰岛素有 3 个不同，这一变化改变了其从皮下组织到血液的释 放速度，因此每天只需给药 1 次，保证在 24 h 内持续释药而无峰值变化。 NovoNordisk 公司开发的长效类 似物 NN304 可使患者在睡前使用较大剂量而不致引起夜间低血糖及早晨醒来血糖较低。 目前处于Ⅱ期临床 阶段。该公司又将 NN304 与速效胰岛素混合，开发一种复合型可溶性／晶体胰岛素产品 NovoMix 正在做 Ⅲ期临床，它能快速起效并且疗效持久。 2 胰岛素分泌促进剂 2.1 磺酰脲类格列美脲 (glimepiride) 磺酰脲类降糖药都具 2 ．1 磺酰脲类格列美脲 (glimepiride) 磺酰脲类 降糖药都具丙脲等药物 Rl 为简单取代的苯， R2 为脂肪侧链。 R1 为含酰胺基团的复杂结构， R2 为环己烷 衍生物，如格列美脲、格列苯脲、格列吡嗪等。第二代药物的降血糖活性较第一 代大数十至上百倍，口服 吸收快，且引发低血糖、粒细胞减少以及心血管不良反应的发生率较小。格列美脲是其中突出的一个。该 药由 HMR 公司于 1995 年首先上市， FDA 已批准单独口服或与胰岛素联合使用治疗糖尿病。若在磺酰脲的尿素部分加一个二环杂环，则不仅可降血糖，且能改变血小板功能，对糖尿病患者容易凝血和有血管栓 塞倾向的问题可能有益．即第三代磺酰脲类降糖药，代表药有格列齐特  (gliclazide  ．达美康  )。 2.2 非磺酰脲类这类药物和磺酰脲类药物结构虽然不同，  但作用机制却有相同之处，  均为通过抑制  ATP 依赖性钾通道，造成  K+ 外流，使胰岛  13 细胞去极化，从而使钙通道开放，使  B 细胞的  ca“内流增加，诱 发胰岛素分泌。它们的不同之处在于对  B 细胞的结合部位不同。 2.2.1 瑞格列奈  (repaglinide)  ：第一个进餐时服用的葡萄糖调节药。本品为氨甲酰甲基苯甲酸衍生物， 结构中含有一个手性节药。本品为氨甲酰甲基苯甲酸衍生物，结构中含有一个手性的  100 倍，临床上使用 S(+) 异构体。该药无论空腹或进食时服用均吸收良好，  30 —60 min  后达血浆峰值