新一代广谱氟喹诺酮类抗菌药物吉米沙星.docxVIP

新一代广谱氟喳诺酮类抗菌药物吉 米沙星 【摘要】吉米沙星是韩国LG Life Science公司研制的第四代氟喳诺酮类抗菌 新药，它同时作用于细菌 DN脚转酶和DNA 拓扑异构酶IV ,提高了抗菌活性，降低耐药 率。吉米沙星除了保持对革兰阴性菌的强大 抗菌活性外，对包括多重耐药性肺炎链球菌 在内的革兰阳性菌也具有良好的活性。 吉米 沙星具有良好的药动学性质， 组织渗透性强， 能强力杀灭感染部位致病菌。它的药物间相 互作用少，有较好的安全性和耐受性，是临 床上治疗慢性支气管炎急性发作、社区获得 性肺炎和急性鼻窦炎的良好药物。 【关键词】 吉米沙星； 氟喳诺酮； 抗菌 作用；药动学；临床疗效 ABSTRACT Gemifloxacin is a novel, broad spectrum fluoroquinolone. This review summarized the mechanism of action, antibacterial activity, pharmacokinetic, pharmacokinetic/pharmacodynamic, adverse effect and therapeutic effect of gemifloxacin. KEY WORDS Gemifloxacin; Fluoroquinolone; Antibacterial activity; Pharmacokinetic; Therapeutic effect 吉米沙星是韩国 LG Life Science 公司研 制的第四代氟喳诺酮类抗菌新药:1], 2003 年4月被美国FDA批准上市，2006年7月在 我国获得上市批准。吉米沙星是氟喳诺酮在 C7位被毗咯烷取代的衍生物，是一种广谱喳 诺酮类抗菌药，它除了保持对革兰阴性菌 （包括其它抗生素的耐药菌）的优秀活性外， 对包括多重耐药性肺炎链球菌在内的革兰 阳性菌也具有良好的活性。 1结构和作用机制 吉米沙星的化学结构式见图 1。它独特的甲 月亏基显着增强了抗肺炎链球菌活性，氨基毗 咯烷基提高了抗革兰阳性菌和铜绿假单胞 菌的抗菌活性，母环活性基团与细菌双靶位 强力结合形成牢固的三元复合体， 环丙基保 留了对革兰阴性菌的活性。 与其它氟喳诺酮类相似，吉米沙星作用于 细菌DN礴转酶和DN隔扑异构酶IV。某些 氟喳诺酮类在高浓度时可刺激真核细胞的 基因DN裂，并使图1吉米沙星的化学 结构 DNA旋转酶转变为细胞毒素（如环丙沙星在 644mg/L时诱导裂解），但本品即使浓度超过 10000mg/L亦不能使DNA^转酶相关的DNA 裂解。吉米沙星对细菌DN礴转酶的选择性 为人的倍，而环丙沙星的选择性仅为倍。吉 米沙星对拓扑异构酶IV的IC50值为DNAK 转酶的1/10，提示拓扑异构酶IV为主要靶 位。本品对肺炎链球菌拓扑异构酶 IV的IC50 值为环丙沙星的1/5 ,显着高于环丙沙星与 该酶的亲和力:2］。 2耐药机制 早期氟喳诺酮（如环丙沙星）是通过结合并 抑制拓扑异构酶IV而显示对肺炎链球菌的 作用，它们的耐药性是通过细菌蛋白质中的 一种亚基编码parC基因的突变而产生的。 与此相反，对DN锥旋酶和拓扑异构酶IV 同时具有抑制作用的氟喳诺酮（如吉米沙星） 其耐药性则是通过gyrA基因的首先突变而 产生的。这种差别具有重要意义， 因为gyrA 基因发生突变的频率不足 parC基因发生突 变频率的百分之一。因此，与早期喳诺酮类 药物相比，吉米沙星不易产生耐药。 氟喳诺酮耐药性的另一个重要的遗传学特 点是，parC gyrA体系中的某一基因一旦出 现突变则该基因将以400倍以上的速度再次 发生突变。显而易见，通过 parC基因突变 的细菌更易产生耐药性，同时也为耐药性的 进一步增强铺平了道路。某些地区之所以出 现对早期氟喳诺酮（如环丙沙星和左氧氟沙 星）迅速耐药的局面，很可能是由滥用这些 氟喳诺酮对付呼吸道致病菌引起的。 左氧氟沙星耐药株的出现导致临床治疗失 败可从突变的频率和耐药性产生途径的不 同得到解释。一个肺炎链球菌性肺炎患者的 体内存在约1012株肺炎链球菌，如果按每 个细胞分裂速率为10-9（参照环丙沙星）对 左氧氟沙星产生耐药性，在治疗前患者体内 已存在1000个耐药株。对吉米沙星而言， 只有parC和gyrA同时发生突变的肺炎链球 菌才能产生耐药性，同时自发产生这2种突 变的可能频率为10-18,而吉米沙星对能够 同时产生这2种突变的肺炎链球菌也具有明 显的活性。肺炎链球菌对吉米沙星这一独特 的耐药机制在治疗肺结核（通常采用合并用 药方案）中可得到有效的利用。随着其它呼 吸道致病菌耐药性的迅速增加，重新考虑呼 吸道疾病的治疗方案迫在眉睫。 吉米沙星的 双靶位（DNA促旋酶和