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心血管疾病标志物的新秀循环 microRNA 心血管疾病是西方国家患病率和病死率第一位的疾 病。现在已有证据证实 microRNAs （ miRNA ）是调节包括心血管疾病在内的许多疾病的关键调节因子。最近发现，通过 不同的载体， miRNA 可以传输至细胞外， 这一发现再次激起 了国内外学者的研究热情，通过检测循环中的 miRNA 可以提供疾病诊断及治疗的信息。与传统的生物标志物相比，循 环 miRNA 有显著的优越性， 这种存在于细胞外的 miRNA 已被证明能在循环血液中稳定存在，因此检测循环血液中的 miRNA 成为可能。 尽管部分 miRNA 精确的细胞来源还不十 分确定，但前期的研究已经证明了 miRNA 能作用于受体细 胞，并调节靶基因的转录并影响蛋白的合成。许多 miRNA 的表达是细胞或组织特异性的，而它们的表达水平也与相应 组织或细胞的病理或生理过程有关，异常的表达反应了机体 的病理状态。因此循环 miRNA 作为一种新的疾病标志物得 到了越来越多的重视。在正常人和肿瘤等疾病患者体内循环 miRNA 的表达谱存在明显的差异，因次，循环 miRNA 很可 能成为诊断疾病的非侵入的、准确的新型生物标志物，有广 阔的前景。 本综述将首先讨论循环 miRNA ，作为存在于细胞 外的核酸，在循环血液中是如何稳定存在并发挥调节作用 的。其次总结循环 miRNA 作为新型标志物在心血管及相关 领域的最新进展，包括：心肌梗死 [1] ，心力衰竭 [2] ，动脉粥 样硬化 [3] 和高血压 [4] 等。 1miRNA 的发现 1972 年首次在血浆中发现了稳定存在的细胞外完整的 RNA, 这种 RNA 不被 RNA 酶降解。 这种细胞外的 RNA, 包括 miRNA 一定有种保护机制能对抗降解。 这是 miRNA 首次被 发现，但当时并未意识到这种 miRNA 的重要作用。 大约 10 年前，在哺乳动物体内发现了一组非编码的小 RNA[5] ，在进化上相对保守。 miRNAs 作用于 mRNA 的 3 非编码区在转录后水平调节基因表达。通过影响蛋白质的翻 译， miRNAs 在生物合成过程中起重要的调节作用。循环 miRNA 的意外发现开启了研究领域的新篇章， 使得我们有机 会深入了解这一极为活跃的生物标志物， miRNA 及时将细胞 内的信息传递给我们。意识到 miRNA 重要的调节作用后， 很快掀起了 miRNA 的研究热潮，在心血管领域的研究也是 持续升温。miRNA 作为心血管疾病的标志物和治疗手段成为 研究的热点 [6] 。 2 循环 MiRNA 的稳定性 2008 年， miRNA 的研究取得重大突破， Lawrie 等 [7] 于 2008 年首次在淋巴瘤患者的血清中发现了细胞外的 miRNA 。 同年， Mitchell 等 [8] 在前列腺癌患者的血清及血浆中都发现 了这种生物标志物。随后，多项研究证实了 miRNA 可以由 细胞输出至胞外，在体液中稳定存在，包括血浆、血清、唾 液、尿液、泪液甚至乳汁 [9-11] 。通过血浆、红细胞、血小 板、及有核细胞的检测发现血浆 miRNA 能稳定存在，即使 在各种严苛的条件下：高温至沸腾，强酸强碱，室温下长期 储存和反复冻融等 [7,8,12] 。已知细胞外裸露的 RNA 极易被 RNA 酶降解，而 miRNA 却出奇的稳定， 这说明内生的 miRNA 必然受到某种机制的保护而不被降解。研究证实 miRNAs 在 血浆中被有膜微颗粒包裹如胞外体、微囊泡和凋亡小体 [13,14] 或与  RNA  结合蛋白结合（如  Argonaute2， Ago2  蛋 白)[15]  或者结合于载脂蛋白复合体（如  high-density lipoprotein ， HDL)[16] 通过这些方式的结合阻止降解。 3 循环 miRNA 的来源 El-Hefnawy 等 [17] 首次提出血浆 RNA 通过包裹于蛋白 或脂质囊泡中而逃过 RNA 酶的降解。根据他们的体积及从 细胞中释放的方式，这些颗粒被分别命名为胞外体，微囊泡 或凋亡小体。胞外体直径 50~100nm，前体又称胞内体，胞 内体内含有由细胞核释放的 miRNA, 多个胞内体在胞浆中 形成多囊复合体，但各自有独立的包膜包裹，当多囊复合体 的膜与细胞膜融合时，这些小泡释放至胞外形成了胞外体。 微囊泡或脱落的微囊泡是另一种形式的带膜微粒 [18] ，是细 胞质膜脱落的产物，和胞外体一样，微囊泡也可以来源于不 同的细胞 [19] ，直径 0.1~1μ m，大于胞外体。两种带膜微粒的产生机制也不相同 [20,21] 。胞外体的形成是细胞的内吞作用，并将内吞的囊泡融合成多囊泡（ MVBs ），而微