利妥昔单抗注射液生物类似药临床试验指导原则.docxVIP

PAGE PAGE # 利妥昔单抗注射液生物类似药临床试验指导原则（征求意见稿） 一、概述 利妥昔单抗（ Rituximab ）是一种采用基因工程技术合成的人鼠嵌合单克隆 抗体，由人源 IgG1 kappa 恒定区和鼠源 CD20抗体可变区组成， 可在中国仓鼠卵 巢（ CHO细） 胞中表达，利妥昔单抗能特异性结合 B 细胞表面跨膜蛋白 CD20，通 过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ ADCC）和补体依赖的细胞毒作用（ CDC）两 种途径杀伤 CD20阳性的 B 淋巴细胞。 利妥昔单抗由 Genentech 公司原研， 1997 年获得美国 FDA批准上市，通用 名为利妥昔单抗（ Rituximab ），商品名为 RITUXAN，? 之后该药物在欧洲（商品 名 MabThera?）和日本等地相继上市， 适应症为： （1） 非霍奇金淋巴瘤 （ NHL）； （2） 慢性淋巴细胞白血病（ CLL）； （3） 类风湿性关节炎（ RA）； （4） 多血管性 肉芽肿（ GPA）和显微镜性多发性血管炎（ MPA）。 2000 年利妥昔单抗在中国上市，商品名为美罗华 ?，批准的适应症 [1] ：（ 1） 非霍奇金淋巴瘤： 先前未经治疗的 CD20阳性 III-IV 期滤泡性非霍奇金淋巴瘤患 者, 应与化疗联合使用；初治滤泡性淋巴瘤患者经美罗华联合化疗后达完全或部 分缓解后的单药维持治疗； 复发或化疗耐药的滤泡性淋巴瘤； CD20阳性弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤（ DLBCL）应与标准 CHOP化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春 新碱、强的松） 8个周期联合治疗。 （2）慢性淋巴细胞白血病：与氟达拉滨和环 磷酰胺（FC）联合治疗先前未经治疗或复发性 /难治性慢性淋巴细胞白血病 （CLL） 利妥昔单抗注射液原研产品中国专利已于 2013 年到期，多家国内外制药企 业加入其生物类似药的研发。国家药品监督管理局（ NMP）A于 2019年 2月批准 上市的上海复宏汉霖生物制药有限公司的利妥昔单抗注射液（汉利康 ?），为国 内首个获批的利妥昔单抗生物类似药。 为进一步明确技术审评标准， 提高企业研发效率， 本文在原国家食品药品监 督管理总局已发布的 《生物类似药研发与评价技术指导原则 （试行）》基础上（以 下简称“指导原则”） [2] ，结合利妥昔单抗的特点，重点探讨当前普遍关注的临 床研究策略和临床试验设计问题， 以期为国内利妥昔单抗生物类似药的临床研发 提供参考。 二、利妥昔单抗临床研究设计要点 临床比对研究通常从药代动力学和 / 或药效学比对试验研究开始，根据其相 似性评价结果再考虑后续开展临床有效性比对试验。 研究设计应当以证明候选药 与原研药的相似性为目的， 进行科学合理的研究设计， 在有合理科学依据的前提 下，尽可能的简化研究， 降低成本。 当前国内外利妥昔单抗生物类似药的临床研 发多为一项药代动力学比对研究和一项临床安全有效性比对研究。 1、药代动力学比对研究（ PK比对研究） 试验设计： 利妥昔单抗在每周一次的给药方案下， 单剂或多剂美罗华、 单药 或与 CHOP联合治疗的 NHL患者的群体药代动力学分析结果显示，其中位终末消 除半衰期估计值为 22 天。建议采用随机、两制剂、平行试验设计。 单次给药 PK比对研究易于比较出组间差异， 因而推荐进行单次给药的 PK比 对研究。建议在完成单次给药 PK比对研究判定相似性后，在开展临床有效性比 对研究期间，同时考察多次给药的 PK特征。免疫原性的评价应当贯穿在整个临 床比对研究中。 研究人群：健康志愿者是较为理想的均质性受试人群， 能更好的反映出候选 药与原研药之间的 PK 差异。利妥昔单抗虽然是非细胞毒性药物，但考虑其会降 低 B 淋巴细胞而对健康人免疫功能造成影响，因此通常选择 CD20阳性 B 细胞淋 巴瘤并经标准治疗按照非霍奇金淋巴瘤国际工作组标准评估达到 CR/Cru 的患者 开展 PK比对研究。 参照药来源 : 生物类似药临床比对研究设计应当以证明候选药与原研药的 相似性为目的， 进行科学合理的研究设计。 临床研究中应采用与国内进口相同来 源的原研药。 如果选择其他来源的原研产品， 应提供与国内进口利妥昔单抗原研 药的可比性证据。 剂量及给药途径： 原则上，不要求对每种治疗剂量均进行 PK比对研究， 应选 择能检测出生物类似药与参照药的 PK潜在差异的最敏感的剂量。 当前在研的产品 中单次给药 PK比对研究中最常选取的给药剂量为 375mg/m2，为多个适应症推荐的 利妥昔单抗单次给药剂量 （ 见表 1） 。给药途径选择静脉给药。静脉给药时应注意 控制输注速度， 尽量使给药结束的时间一致， 以避免对相似性评估造成非预期影 响。 终点指标与界值： PK比对研究主要终点指标的选