2020第八章糖代谢与糖尿病.ppt

4 、神经病变： 高血糖引起神经损伤导致多发性周围 神经病变。 5 、眼部病变： 随着病程的加长，大部分患者合并不 同程度的视网膜病变，是目前导致失明的主要原因。 6 、糖尿病足部病变： 糖尿病患者因末梢神经病变， 引起足部疼痛、皮肤深溃疡、肢端坏疽等。 三、糖尿病的临床类型 ? 1 、 I 型糖尿病 以往称为胰岛素依赖型糖尿病，约 占糖尿病病人总数的 10% 。病因是由于胰岛 B 细胞受 到细胞介导的自身免疫性破坏，自身不能合成和分泌 胰岛素。 ? 2 、 II 型糖尿病 以往称为非胰岛素依赖型糖尿病， 约占糖尿病病人总数的 90% 。起病缓慢、隐匿，部分 病人是在健康检查或检查其他疾病时发现的。胰岛细 胞分泌胰岛素或多，或少，或正常，而分泌高峰后移。 胰岛素靶细胞上的胰岛素受体或受体后缺陷在发病中 占重要地位。 ? 3 、继发型糖尿病 继发性糖尿病又可分为： ? ①胰原性糖尿病 ? ②内分泌性糖尿病 ? ③药物或化学物质引起的糖尿病 ? ④血液真性红细胞增生性糖尿病。 ? 4 、营养不良相关型糖尿病 多发生于某些热带发展中国家，国内罕见。 四、 Ⅱ 型糖尿病机理 ? 主要存在基因缺陷基础上存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌障 碍二个环节。分三期： ? 第一期 ，有胰岛素抵抗和高胰岛素血症，血浆葡萄糖得 以维持正常； ? 第二期 ，胰岛素抵抗加重，虽有高胰岛素血症，但胰岛 素愈高，受体愈不敏感，形成餐后高血糖症； ? 第三期 ，胰岛素抵抗仍存在，但胰岛素分泌降低，导致 空腹高血糖症。 ? 在 Ⅱ 型患者的胰腺中发现有淀粉样物质沉积，称胰淀 素（ amylin ）。 ? 正常时胰淀素与胰岛素共同贮存在分泌颗粒中，在胰 岛素促分泌剂的刺激下与胰岛素同时分泌。在动物实 验中，胰淀素可导致胰岛素抵抗。 ? 在小岛中胰淀素的积累可能与 Ⅱ 型患者在晚期时胰岛 素分泌衰竭有关。 三水平表现其胰岛素抵抗性 ? 1. 胰岛素受体前水平 1979 年 Tager 等发现突变 胰岛素（ mutant insulin ）引起的糖尿病，于 B 链上第 25 个氨基酸（苯丙氨酸）为亮氨酸所替代而失效，后 又发现 B 链上第 24 个氨基酸（苯丙氨酸）亦为丝氨酸 所替代、 A 链上第 3 个氨基酸（缬氨酸）为亮氨酸所替 代而失效，均引起糖尿病。 ? 作用： 提示生物合成中胰岛素基因突变而形成结构异 常和生物活性降低的胰岛素导致糖尿病。 ? 相似情况由于连接肽上第 65 个氨基酸（精氨酸）为组 氨酸所置换，也有由于连接肽酶可能有缺陷不能使胰 岛素原（ proinsulin ）分解去 C 肽而形成胰岛素，以致 血循环中胰岛素原过多而胰岛素不足，导致糖尿病。 但此种异常胰岛素引起的糖尿病在病因中仅占极少数。 ? 2. 胰岛素受体水平 胰岛素受体是一跨膜的大分 子糖蛋白，由两个 α 亚基和两个 β 亚基组成。定位于 19 号染色体短壁上的胰岛素受体基因编码，含有 22 个外 显子和 21 个内显子。 ? 胰岛素与细胞 α 亚基特异性结合后发生构型改变，导 致插于细胞内 β 亚基的酷氨酸激酶活化，这是胰岛素 发挥其作用的细胞内修饰的第一步。 ? 作用： 胰岛素受体基因突变可通过多种方式影响受体 的功能。 ? 胰岛素受体基因突变可通过多种方式影响受体的功能： ? 受体生物合成率降低；受体插入细胞膜过程异常；受 体与胰岛素的亲和力下降；酪氨酸激酶活性降低；受 体降解加速。 ? 现已有 30 种以上胰岛素受体基因点状突变或片段缺失 与严重的胰岛素抵抗有关。临床上也已发现多个综合 征与胰岛素受体基因突变有关。 ? 3. 受体后水平 胰岛素与其受体的 α 亚基结合， β 亚基酪氨酸激酶活化后，细胞内发生一系列目前尚未 清楚的变化，胞浆内或细胞器内底物发生磷酸化和去 磷酸化，取决于靶组织的特性和不同的关键酶。 ? 胰岛素促进各组织的葡萄糖转运及酵解，肝和肌肉的 糖原合成，糖异生和糖原分解的抑制。过程中胰岛素 需依赖葡萄糖运出体 GLUT4 及许多关键酶的活性。 ? 作用： 由于靶组织的特性和不同的关键酶的原因，导 致胰岛素作用减弱和胰岛素抵抗。 ? GLUT4 和 G 激酶在胰岛素抵抗中的作用，近年来得到 深入的研究。 ? GLUT4 转动 G 依赖于胰岛素，后者激活 GLUT4 并促进 其由细胞内微粒体向细胞膜转位，从而促进 G 转入胞 内。已发现肥胖症和 Ⅱ 型糖尿病患者的脂肪细胞内 GLUT4 基因表达降低，含量减少，导致胰岛素作用减 弱和胰岛素抵抗。 G 激酶是葡萄糖代谢过