原料药小试研发工作明细.docVIP

原料药研发阶段的最终目的是设计一条适合商业化生产的、能够始终如一地生产出满足关键质量属性产品的工艺。研发阶段作为药品生命周期早期阶段，对其规范性控制尤其重要。ICH Q11指南即针对原料药的开发和设计提出系统的指导理论，一方面描述了对开发和制造方面，包括降低杂质的步骤设计；另一方面对提交的注册文件也提出了明确要求。FDA颁布的工艺验证指南支持质量源于设计，鼓励在药物工艺生命周期所有阶段使用现代药物开发概念、质量风险管理和质量体系。我国新版GMP也明确指出药品的设计与研发符合GMP要求。因此，一方面为使得原料药的实验室研发阶段规范、有效地支持商业化生产放大，另一方面进一步符合药品注册或变更等技术要求，现结合技术部的工作职责特起草以下研发阶段的建议和步骤，供参考。 合成组小试阶段的研发工作一般建议按照以下各步骤开始进行。 序号 步骤 步骤 分解 工作量 要点 SOP 归档资料 1 小试调研 项目要求以及目标 1d 说明项目意义、开发或工艺改进结果要求以及时间节点 —— 1.项目要求的最终目标以及时间节点 项目熟悉 7d 文献检索、专利情况分析以及资料融合 —— 2.文献综述 2 小试准备 小试预实验 14d 根据文献资料融合情况，选定原料进行路线尝试 —— 3.实验记录以及图谱原件或电子版 项目启动 2d 项目启动会，根据预实验结果判定方案可行性 —— 4.项目计划草稿和项目启动会决议 3 小试实验 物料和产品信息采集 2d 根据选定的小试方案，进行相应的原料情况分析统计。 应包括原料名称、物化性质、安全(危险性、毒理性)与防护，以及质量要求。 若为公司现有原料应列出质量标准、供应商以及分析方法。 关键原料和中间体应提供制备路线简述、质量标准、残留溶剂 确定原料药关键质量属性（现有品种建议药典上所有检测项均定为关键质量属性） —— 5.各原料信息汇总(包括供应商、物化性质、质量标准、分析方法、简要制备路线等尽可能全面的原料信息) 实验室工作 3~6个月 通过调整反应和后处理等确定基本的工艺路线。 合成反应一般考虑投料量、投料配比、投料方式、温度、时间、搅拌方式、搅拌速度等所有可能影响反应化学条件和设备条件。 后处理一般考虑：物料回收方式(耙干、萃取、离心等)、结晶条件(溶剂、温度、ph、降温速度、搅拌方式)以及脱色、过滤等其它精制处理过程。 —— 6.原始记录、图谱（原件或电子版） 7.总结报告(包含周总结、月总结以及不定期总结等各类实验总结) 小试放大 14d 根据小试条件，放大至公斤级进行小试，初步了解放大效应，积累放大数据：包括传热速度、搅拌不均、局部过热等放大效应对反应的影响 建立SOP 8.放大报告(包括放大规模、设备情况和放大过程控制以及放大实验数据收集等) 设计空间和关键工艺参数确定 2个月 根据上阶段工作，对参数进行空间确定，所研究的参数应尽可能多，所有可以量化的参数均应数字化并进行空间设定(例如搅拌速度、过滤时间等)。 反应条件和后处理中各参数设计空间和最佳工艺操作范围确定； 原料(关键原料)、中间体质量标准/限度确定(反应终点判断标准、中间产品杂质控制限度) 同时进行超出限度的破坏性实验，并给出预防措施(质量风险评估)。 —— 9 总结报告(应包括设计空间、关键工艺参数的优化历程；原料标准、中间产品限度确立应提供设定的数据支持。以上所有优化可以在月总结中体现) 10.质量风险评估：根据质量风险评估表，进行各参数或杂质限度超限的风险评估，并给出预防措施。 11．原始记录、图谱(原件或电子版) 溶剂套用 14d 工艺过程中使用溶剂进行回收、处理和套用。需要关注： 溶剂套用前后的质量变化(主要指含量情况、杂质是否增加、杂质变化趋势)。 溶剂套用次数对中间产品杂质限度的影响、对产品质量和外观影响、对收率影响。 根据以上研究确定溶剂回收和套用的质量标准或杂质限度要求。 —— 12.总结报告：给出回收溶剂的标准或要求，并给出建立该标准的数据支持。 13 原始记录、图谱(原件或电子版) 4 小试总结及工艺补充 稳定性考察 —— 对工艺过程中物料的稳定性进行小试考察，考察光照、温度和湿度等的影响，从而确定运行暂存时间、暂存或包装存储条件(连续三批正常小试)。 所考察的物料应考虑尽可能多岗位。例如反应毕物料的暂存，粗品浆液、湿品、干品，精品浆液、湿品、干品等，考察时间根据需要确定。 质量风险分析。对超期存放进行质量风险评估，或提出预防或纠正措施。 建立SOP 14 稳定性考察方案和报告：给出各物料的允许存放时间和条件，并提供数据支持(应包括考察物料、考察条件、考察时间以及结果)。 15 质量风险评估。对超限存放进行风险评估 16 原始记录、图谱(原件或电子版) 杂质研究档案 3d 分析工艺过程中所有杂质，包括原料杂质、合成杂质