仿制药一致性评价中的杂质溯源.pptVIP

第 53 页 42 杂质溯源 - 卤化物 ( 脱氯 ) 盐酸舍曲林 当暴露于光 (UVLED ）下，溶液中 的芳基二氯化基团发生分解。 主要的光化学分解产物包括 单氯 和 脱 氯 舍曲林。 第 54 页 43 杂质溯源 - 卤化物 ( 脱氯 ) 甲氯芬那酸 存在芳香感光去氯作用。 光化学作用下发生 脱氯和闭环 生成咔唑。 重排产生 第 55 页 44 杂质溯源 - 苄基 苄基大多数情况下稳定，但容易自氧化，形成 羰基和羟基 产物。 第 56 页 45 杂质溯源 - 氨基酸 氨基酸可能的降解途径 当下 ? 脱酰胺 多种氨基酸注射液 ? 异构化 还是放弃吧 …… ? 外消旋化 ? 二硫键交换 ? 水解 ? 氧化 ? 光降解 有机化学最常见的规则，都是高等化学上可预见的药物降解的 降解途径。 ? β - 消除 能搞明白吗 …… 有时药物降解化学会很复杂，可能会导致 各种不寻常或意外 的 产物。 第 57 页 杂质控制策略 -ICH Q1A 在强制破坏条件下检查降解产物，对于 了解降解途经和建立并论证所使用的分析方 法 的有效性是有用的。 然而，如果在加速或长期放置条件下已证明某些降解产物并不形成，则 可不必再做 专门检查 。 作为仿制药如何“合理”理解这个规则呢？ 制剂杂质研究的核心是降解杂质研究。 降解杂质研究的核心是加速或长期放置条件下增加的降解杂质。 我们需要做的是提前预估某些杂质出现的可能性。 有理论按理论，没理论做试验。 一般杂质控制策略 - 杂质分析手段 强力降解杂质 (7d) 固体 (30d) 水溶液 ? ? 酸破坏 80 ℃高温； ? 60 ℃高温； (70 ℃ ) -0.1N 盐酸溶液 ? 40 ℃高温； ? 碱破坏 ? 80 ℃加 5 ～ 10% 水； (70 ℃ ) -0.1N 氢氧化钠溶液 ? 60 ℃加 5 ～ 10% 水； ? 氧化破坏 ? 40 ℃加 5 ～ 10% 水； 温 ) -0.3% 双氧水 ( 室 ? 60 ℃氧环境 ? 氧化破坏 - 自由基引发剂 ? 60 ℃充氮 - 空白 ? 高温破坏 -(70 ℃ ) ? 40 ℃氧环境 ? 光照破坏 -(LED 光， UV 光 ) ? 40 ℃充氮 - 空白 ? …… ? 光照 ? …… 自由基引发剂 2,2- 偶氮二异庚腈 偶氮二异丁腈 (Vazo52) (Vazo64) ，一般 ，一般 30 ℃ 40 下使用。 ℃ 下使用。 液体 (30d) 四个温度 ? 80 ℃ ? 60 ℃ ? 40 ℃ ? 三种溶剂 室温 ? 水 ? 0.01N 盐酸溶液 ? 0.01N 氢氧化钠溶液 ? 60 ℃氧环境 ? 60 ℃充氮 ? 光照 ? 金属离子 ? …… 第 59 页 二、 API 与“外来物”的杂质 第 60 页 1 杂质溯源 - 外来物 - 醛 1989 年， EMS 的爆发与作为 非处方药的膳食补充剂 L- 色氨 酸 使用有关。 EMS 的爆发导致超过 36 人死 亡和超过 1500 人出现严重疾 病。 由 乙醛和两分子 L- 色氨酸 反应 生成了 EBT 这种杂质。 EMS ：嗜酸性粒细胞增多 - 肌痛综合征 第 61 页 2 杂质溯源 - 外来物 - 甲醛 1 辅料 - 聚环氧乙烷，聚乙二醇 (PEG) 2 3 4 5 碳水化合物降解 溶剂污染 可能存在与甲醛反应的 API 或者胶囊剂。 建议制剂人员进行例行 的“处方筛选”。 包装材料 环境污染 第 62 页 3 杂质溯源 - 外来物 - 醛 胶囊剂开发过程中需要考察，配方活性成分中含有醛的杂质或 者辅料形成的降解产物，需要通过稳定性研究进行考察（ 醛会 促使交联反应 ）。 “在产品和溶出检测方法开发过程中，可以通过在辅料中 掺入 一定量的甲醛 …… 。人为形成的交联可以帮助建立在溶出介质 中使用酶的类型和数量，并更了解制剂在溶出介质中的溶出行 为。” USP41 1094 CAPSULES — DISSOLUTION TESTING AND RELATED QUALITY ATTRIBUTES USP41 1094 胶