药物代谢 药物水解反应.pdfVIP

前 言  许多药物具有可被水解代谢的官能团（加入一 分子H2O)  水解的主要官能团是酯、酰胺和环氧化物  某些二相代谢物也能被水解回母体药物 2 水解途径（Hydrolytic Pathways）  酯、酰胺和硫酯的水解（Hydrolysis of Esters, Amides, and Thioesters ） 酯酶（Esterases） 酰胺酶（Amidases ）  环氧化物水解（Hydrolysis of Epoxides）  硫酸酯和葡萄糖醛酸苷的水解（Hydrolysis of Sulfates and Glucuronides） 3 酯、酰胺和硫酯的水解  水解的容易程度：硫酯 酯 酰胺  产物是一分子羧酸和一分子硫醇、醇或胺 4 水解反应的难易程度  酰胺比酯更难水解，由于氮原子上的孤对电子分散在氮 和羰基碳之间的键上，导致键级大于1，即多于一个单 键（基于同样理由，酰胺不具有碱性）  这种电子的分散对酰胺比对酯更重要，因为氧的电负性 更强，因此氧上的非键合电子与氮相比更不易分散  虽然硫比氮的电负性弱，但其孤对电子处于更外层轨道， 与羰基碳的p轨道没有明显重叠 5 水解反应的难易程度  普鲁卡因和普鲁卡因胺的代谢是比较酯和酰胺水解速度差异的良 好例子：两种药物的差别仅在于一个是酯，另一个是酰胺  由于酯的水解，普鲁卡因的半衰期仅约为1分钟，而普鲁卡因胺的 半衰期约为4小时，且主要通过肾清除而不是代谢，仅观察到很少 的对氨基苯甲酸代谢物 6 水解反应的难易程度  但是，如果是芳香胺生成的酰胺，因为氮上的电子被分散在芳香 环上，则减弱了上述的氮原子孤对电子效应，即增强N-羰基键， 使之水解性增强  对脂肪胺和芳香胺生成的酰胺之间差别的另一种解释是，芳香胺 的氮孤对电子分散到芳香环上，使羰基碳原子上的部分正电荷不 容易获得电子，则羰基亲电性更强，容易受到酶的亲核进攻  在脂肪族酰胺的情况下，氮孤对电子自由分散于羰基碳上，使其 部分正电荷中和，不易受到亲核进攻  总之，联接氮原子的芳香体系使酰胺的电子密度降低，其结果是 芳香酰胺比脂肪酰胺的水解更迅速，这也是芳香胺的碱性弱于脂 肪胺的原因 7 水解反应的难易程度  相反，联接在羰基上的芳香体系对水解速度没有明显影响，因为 芳香环不明显增加羧酸的酸性  利多卡因比普鲁卡因胺更容易水解，二甲基苯胺是其主要代谢产 物之一 8 水解反应的难易程度  含硫酯结构的药物很少，但在醛脱氢酶催化的醛氧化过 程中，中间产物之一是酶的硫醇生成的硫酯，它容易水 解回该酶的硫醇形式和羧酸产物 9 水解反应的难易程度  某些羧酸是以酯类前药形式给药，如依那普利是依那普 利拉的前药，酯比酸更容易经肠道吸收，然后在酯酶的 作用下容易水解为活性药物