靶向制剂的研究应用进展.docVIP

靶向制剂研究进展 　 靶向制剂概念是Ehrlich年提出,至今已近1了.但因为人类长久对疾病认识局限和未能在细胞水平和分子水平上了解药品作用,和靶向制剂材料和制备方面困难;直到分子生物学、细胞生物学和材料科学等方面飞速进步,才给靶向制剂发展开辟了新天地。自上个世纪70年代末 80 年代初大家开始比较全方面地研究第二代控制释放产品,即靶向制剂,包含它们制备、性质、体内分布、靶向性评价和药效和毒理。 靶向制剂亦称靶向给药系统（Targeting drug delivery system,TDDS），是经过载体使药品选择性浓集于病变部位给药系统，病变部位常被形象称为靶部位，它能够是靶组织、靶器官，也能够是靶细胞或细胞内某靶点。靶向制剂不仅要求药品抵达病变部位，而且要求含有一定浓度药品在这些靶部位滞留一定时间，方便发挥药效，成功靶向制剂应含有定位、浓集、控释及无毒可生物降解等四个要素。因为靶向制剂能够提升药效、降低毒性，能够提升药品安全性、有效性、可靠性和病人用药顺应性，所以日益受到中国外医药界广泛重视。 靶向制剂分类 1被动靶向制剂(passive targeting preparation)即自然靶向制剂。载药微粒被单核- 巨噬细胞系统巨噬细胞(尤其是肝kupffer细胞)摄取，经过正常生理过程运输至 肝、 脾等器官，若要求达成其它靶部位就有困难。被动靶向微粒经静脉注射后，在体内分布首先取决于微粒粒径大小。通常粒径在2.5~10 μm 时，大部分积集于巨噬细胞。小于7 μm 时通常被肝、脾中巨噬细胞摄取，200~400 nm 纳米粒集中于肝后快速被肝清除，小于10 nm 纳米粒则缓慢积集于 骨髓。大于7 μm 微粒通常被肺最小毛细血管床以机械滤过方法截留，被单核 白细胞摄取进入肺组织或 肺气泡。除粒径外，微粒表面性质对分布也起着关键作用。 　单核-巨噬细胞系统对 微粒摄取关键由微粒吸附 血液中 调理素(opsonin，包含igg，补体c3b或纤维结合素fibronectin)和巨噬细胞上相关受体完成：吸附调理素微粒粘附在巨噬细胞表面，然后经过内在生化作用( 内吞、 融合等)被巨噬细胞摄取。微粒粒径及其表面性质决定了吸附哪种调理素成份及其吸附程度，也就决定了吞噬路径和机制。 　被动靶向制剂载药微粒包含： 脂质体、 乳剂、 微囊和 微球、纳米囊和纳米球。 　 ① 脂质体 系指将药品包封于类脂质双分子层内形成微型泡囊，为类脂小球或液晶微囊。 　　② 靶向乳剂 乳剂靶向性在于它对 淋巴 亲和性。 油状药品或 亲脂性药品制成O/W或O/W/O静脉复乳，使得原药品浓集于肝、脾、肾等巨噬细胞丰富组织器官。 　　③ 微囊和微球 指药品溶解或分散在 辅料中形成微小球状实体或囊泡。 ④ 纳米囊和纳米球 纳米囊属药库膜壳型，纳米球属基质骨架型。粒径10~1000nm在水中形成近似胶囊溶液。可穿透细胞壁打靶点，不阻塞血管，可靶向肝、脾和骨髓。 2.主动靶向制剂(active targeting preparation)是用修饰药品 载体作为 导弹，将药品定向地运输到靶区浓集发挥药效。如载药微粒经表面修饰后，不被巨噬细胞识别，或因连接有特定配体可和靶细胞受体结合，或连接 单克隆抗体成为 免疫微粒等原因，而能避免巨噬细胞摄取，预防在肝内浓集，改变微粒在体内自然分布而抵达特定靶部位；亦可将药品修饰成 前体药品，即能在活性部位被激活药理惰性物，在特定靶区被激活发挥作用。假如微粒要经过主动靶向抵达靶部位而不被毛细血管(直径4~7 μm )截留，通常粒径不应大于4 μm。 3.物理化学靶向制剂(physical and chemical targeting preparation)应用一些物理化学方法可使靶向制剂在特定部位发挥药效。如应用 磁性材料和药品制成磁导向制剂，在足够强体外 磁场引导下，经过血管抵达并定在特定靶区；或使用对温度敏感载体制成热敏感制剂，在热疗局部作用下，使热敏感制剂在靶区释药；也可利用对ph敏感载体制备ph敏感制剂，使药品在特定ph靶区内释药。用栓塞制剂阻断靶区血供和营养，起到 栓塞和靶向化疗双重作用，也可属于物理化学靶向。 【二】中药靶向制剂应用 1.脂质体靶向给药系统 脂质体是指将药品包封于类脂双分子层形成药膜中间所制成超微型药品制剂。作为药品载体含有载药靶向运行、延长疗效、避免 耐药性、降低给药剂量、降低 不良反应、改变给药路径等优点。常规脂质体 脂质体关键由 磷脂或磷脂和 胆酸组成，改造过脂质体经过选择不一样磷脂或投入其它成份而改变成热敏、pH敏和阳离子脂质体等；对脂质体表面进行修饰得到免疫和长循