疾病分子基础及主要机制.ppt

肿瘤：泛指一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物（neoplasm）。 肿瘤85%为癌(carcinoma)，源于上皮细胞； 2%为肉瘤(sarcoma)，源于结缔组织、骨或肌肉组织； 5%为淋巴瘤(lymphoma)，源于免疫系统特别是脾及淋巴结的白细胞； 3%为白血病(leukemia)，源于骨髓造血细胞。 * 疾病的分子基础和主要机制 - Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011，144(5):646-74. * 疾病的分子基础和主要机制 Sustaining Proliferative Signaling Somatic Mutations Activate Additional Downstream Pathways. 40% of human melanoma: B-raf mutation Mutation of PI-3K kinase Disruptions of Negative-Feedback Mechanisms that Attenuate Proliferative Signaling Ras mutation: compromised GTPase activity PTEN phosphatase MTOR kinase Excessive Proliferative Signaling Can Trigger Cell Senescence * 疾病的分子基础和主要机制 Evading Growth Suppressors Two canonical suppressors of proliferation: TP53 and Rb Mechanisms of Contact Inhibition and Its Evasion: invoving NF2 and LKB1 Corruption of the TGF-? Pathway Promotes Malignancy. * 疾病的分子基础和主要机制 Resisting Cell Death Apoptosis Autophagy Mediates Both Tumor Cell Survival and Death Necrosis Has Proinflammatory and Tumor-Promoting Potential: may be through angiogenesis. * 疾病的分子基础和主要机制 Enabling Replicative Immortality Telomeres and Telomerase * 疾病的分子基础和主要机制 Inducing Angiogenesis * 疾病的分子基础和主要机制 Activating Invasion and Metastasis The EMT Program Broadly Regulates Invasion and Metastasis Distinct Forms of Invasion May Underlie Different Cancer Types: “collective invasion” and “amoeboid form of invasion” * 疾病的分子基础和主要机制 肿瘤的遗传倾向 单基因遗传的肿瘤 视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、皮肤鳞癌、嗜铬细胞瘤、多发性神经纤维瘤等 视网膜母细胞瘤：眼部肿瘤，婴儿中发病率1/20000 常染色体显性遗传 发病年龄早，多累及双眼 家族性（40%）和散发性（60%） * 疾病的分子基础和主要机制 多基因遗传的肿瘤 多为常见恶性肿瘤，遗传与环境因素共同作用 肺癌与芳羟化酶（AHH）诱导活性的遗传多态性 * 疾病的分子基础和主要机制 癌基因与抑癌基因 * 疾病的分子基础和主要机制 肿瘤的发生在于平衡被打破 * 疾病的分子基础和主要机制 转化：培养的正常细胞获得肿瘤特性称为转化。 癌基因：能够使细胞癌变，即体外引起细胞转化、体内诱导肿瘤的基因统称为癌基因。 癌基因的发现与识别 历经数十年，产生数位诺贝尔奖 1966 Rous、1975 Temin 、1989 Bishop * 疾病的分子基础和主要机制 1910年Rous 发现鸡肉瘤病毒(RSV---RNA反转录病毒）。 1970年，Martin等通过分析野生型RSV和缺失转化能力的变异株病毒基因的差别，发现细胞的恶性转化与RSV基因组中的一个特定基因Src相关，命名为V-Src。 1976年Bishop证明正常细胞中存在与v-oncogene同源序列——细胞癌基因c-oncogene或原癌基因。