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非甾体抗炎药与胃肠道损伤 非甾体抗炎药 (NSAIDs) 是一类具有抗炎与镇痛作用的药物 ,可改 善由风湿性疾病引起的炎性症状 ,并可缓解疼痛 ,是全世界范围内使用 最为广泛的一类处方药。但是在使用过程中 ,特别是长期、大量服用 时可出现副作用 ,其中最常见的是其对胃肠道的损害。 NSAIDs 可引 起消化不良、胃肠道黏膜糜烂、消化性溃疡和出血 ,甚至因此而危及 生命。因此 ,合理、正确使用 NSAIDs 是每位临床医生所面临的实际 问题。 一、 NSAIDs 在全球的使用及对胃肠道损害的发生率 NSAIDs 是治疗类风湿关节炎、骨性关节炎的一线药物 ,广泛用于 疼痛及发热的治疗。在美国 ,估计有 1 700 万人将 NSAIDs 作为日常 用药,每年约有 7 300 万张 NSAIDs 处方。在英国,估计每年约有 2 300 万张这类药物的处方 ,其中有 1 200万张是给 60 岁以上的老年患者开 的。在英国和澳大利亚的住院患者中 ,20 %以上的患者接受 NSAIDs 的治疗。由此估计全世界每天有超过 3 000 万人服用 NSAIDs ,其中 60 岁以上的患者约占 40 %[1 ] 。我国目前尚无服用 NSAIDs 的具体 统计资料 ,但由于人口众多 ,药物管理不严 ,推测可能是世界上使用 NSAIDs 最多的国家之一。 NSAIDs 虽然有显著的消炎、止痛的药理作用 ,但它的副作用也较 多 ,其中以对胃肠道的损害最为常见。在美国 ,估计规律使用 NSAIDs 的人至少有 13 000 万 ,其中每年发生胃肠道合并症的估计有 103 000 人。Zeiden对NSAIDs所致的各种胃部病症的相对比率进行了统计， 发现胃黏膜炎症或糜烂的相对比率为 70 % ,消化性溃疡的相对比率 为20 %?25 %，溃疡病并发症的相对比率为 0. 02 %?0. 05 %。 研究表明 ,短期口服 NSAIDs 即可导致对胃黏膜的损害 ,但患者不 一定均有症状。单凭临床症状不能判断 NSAIDs 对胃肠道黏膜有无 损害及损伤程度。长期服用 NSAIDs 的患者发生消化性溃疡的危险 性较大 ,可高于一般人群的 10 倍,且容易并发出血或穿孔 ,病死率也较 常人高。 据美国食品药物管理局 ( FDA) 估计,全美使用 NSAIDs 达 3 个月 或 3 个月以上者 ,上消化道溃疡、出血及穿孔的发生率为 1 %?2 % , 如使用时间达 1 年发生率为 2 %?5 %。 据 ARAMIS 统计 ,全美每年因使用 NSAIDs 诱发上消化道并发症 而住院就有 10. 7 万人,16 500 人死亡[2 ] ,同艾滋病导致的死亡人数 (16 685 人) 几乎相同,占全美死亡原因的第 15位[3 ] 。 2000 年 3 月, 英国发表的一项研究表明 ,平均 1 200 位服用 NSAIDs 超过 2 个月者 就有 1 人死于该药引起的胃肠道合并症 ,据此估计每年全英有 2 000 人因此而死亡 [4 ] 。 二、NSAIDs损伤胃肠道黏膜的机制 抑制环氧合酶 (COX) 的活性,减少内源性前列腺素 (PG)的合成:NSAIDs对内源性PG合成代谢中所必需的COX活性有 明显的抑制作用 ,因此 NSAIDs 进入体内后 ,引起 PG 的含量减少 ,削弱 了 PG 参与炎症反应的作用 ,使组织的炎症及疼痛症状减轻。 胃及十二指肠黏膜也含有 COX 和丰富的 PG。 PG 可以使胃肠道 黏膜上皮细胞分泌碳酸氢根离子以中和氢离子增多 ,还可以使上皮细 胞表面斥水性的磷脂颗粒的含量增加 ,后者对黏膜也起一定的保护作 用。另外 PG 还可使黏膜的血流增加 ,后者对于提供基本的养分和清除 漏过黏膜屏障的氢离子非常重要。 服用NSAIDs后可使内源性PG合成减少,削弱了 PG对 胃肠黏膜的保护作用及对胃酸的抑制作用 ,降低了黏膜对外 来侵袭因素的防御能力 ,使黏膜在一些损伤因素的作用下 , 发生糜烂、溃疡和出血等。 对胃肠道黏膜表面的直接损害 :以阿司匹林最为突出。 阿司匹林 是相对可溶性的弱酸 ,在 pH 3. 5 时去离子化成为脂溶性 ,扩散入黏 膜细胞转变成离子形式 ,造成黏膜损伤。 抗血小板凝集效应 :主要是抑制了血栓素 A2 (TXA2 )的合成,可 使原有的溃疡出血或造成憩室和血管畸形出血。 其他机制 :研究表明 ,NSAIDs 可促使嗜中性粒细胞附着于血管 壁,从而减少黏膜血流量 ;还可使黏膜局部产生氧自由基 ,后者可引起 血管内皮细胞的损伤 ,进而发生黏膜糜烂 ;另外还可能与免疫调节有 关。 三、NSAIDs对胃肠道损伤的临床表现 消化不良症状 :这是 NSAIDs 所致的最常见的消化道不良反应 , 约10 %?12 %服用NSAIDs的患