07-3-细胞内受体介导的信号转导.pdf

12.3 细胞内受体介导的信号传递 同学们好！ 前面我介绍细胞信号转导系统的构成要素时，已经讲过，受体可分为细胞膜受体和细胞 内受体。细胞内受体包括细胞质受体和核内受体，由于大多数细胞质受体在活化之后会转移 到细胞核，因此，我们通常把细胞内受体统称为核受体。还有少数非核受体的细胞质受体， 如一氧化氮(NO)受体。细胞内受体接收一些亲脂性信号分子，这些信号分子可直接通透细胞 膜，无需特别的跨膜信号转导机制，就可到细胞内找到并结合相应的胞内受体，传递信号， 引起细胞效应。下面我们就着重讲一下核受体介导的信号通路和NO 介导的信号通路。 一、核受体信号通路 人细胞中已发现48 个核受体。核受体的配体包括雌激素和孕激素等类固醇激素，以及视 黄醇和甲状腺素等脂溶性信号分子。核受体可区分为I 型核受体和II 型核受体，它们介导的 信号通路有一定差异。 1、I 型核受体信号通路。在这一信号通路中，I 型核受体通常在胞质中与分子伴侣热休 克蛋白90(简称HSP90)结合处于失活状态。当雄激素、雌激素和孕激素等激素进入细胞，与 受体结合，引起HSP90 与受体解离，受体分子将形成二聚体，暴露核定位信号，即可迁移到 细胞核内。入核后，激素-受体复合物借助DNA 结合结构域(DBD)，与DNA 中的激素响应元 件(HRE)发生特异性结合，并招募转录共激活因子，激活目的基因的表达。 2 、II 型核受体信号通路。在这一信号通路中，II 型核受体已经定位在核内，并与DNA 中的特定HRE 结合，只不过还结合有转录共抑制因子，使之处于失活状态。当视黄醇、维甲 酸、维生素D 和甲状腺素等脂溶性配体扩散入核与受体结合形成复合体后，将招募转录共激 活因子替换转录共抑制因子，从而激活目的基因的表达。 类固醇激素诱导的基因活化通常分为两个阶段： 1）快速的初级反应阶段，直接激活少数特定基因转录； 2 ）延迟的次级反应阶段，初级反应阶段的基因表达产物再激活更多基因表达，是对初级 反应的持续放大。 核受体信号通路在细胞的增殖、分化等生命活动中发挥着重要调控作用。它们与人类的 糖尿病、脂肪肝等疾病的发生和进展密切相关。 二、NO 信号通路 早在认识NO 作为信号分子之前，科学家已发现NO 的重要功能。20 世纪80 年代发现 NO 合酶(nitric oxide synthase, NOS)代谢精氨酸产生NO 对巨噬细胞杀菌活性具有重要影响； 同一时期，科学家弗奇戈特(R.F.Furchgott)、伊格纳罗(Louis Ignarro)和穆拉(Ferid Murad)的研 究证实，NO 作为气体信号分子引起血管平滑肌舒张，他们因此而荣获1998 年诺贝尔生理与 医学奖。NO 信号通路包括以下向个关键环节： 1、NO 生成调控。血管内皮细胞和神经细胞是NO 生成的主要场所；它是由NO 合酶催 化精氨酸代谢生成；NO 没有专门的储存及释放调节机制，其作用于靶细胞的效应强弱直接 与NO 的合成量有关，依赖NOS 合酶活性的调节。 2 、NO 受体活化。NO 作为一种极为重要的气体信号分子，可快速扩散通过细胞膜，对 邻近靶细胞发挥作用。NO 可激活一类特别的细胞内受体，来传递信号。NO 受体激活后具有 鸟苷环化酶(G-cyclase, GC)活性，催化第二信使环磷酸鸟苷(cGMP) 的生成。 3、cGMP 信号传递。cGMP 的信号作用是通过活化cGMP 依赖的蛋白激酶G(PKG)来完 成的。活化的PKG 介导顺序的可逆磷酸化信号级联，传递抑制肌动-肌球蛋白复合物的信 号，引起血管平滑肌舒张。 通过乙酰胆碱(acetylcholine, ACh)舒张血管这一经典的生理过程，同学们可以更好地掌握 NO 信号通路的完整过程及其效应功能：1）当乙酰胆碱刺激血管内皮细胞膜上的相应受体 后，引起偶联的钙离子通道开放，钙离子流活化细胞中的NOS 合酶，引起NO 生成增多。 2 ）血管内皮细胞中的NO 可快速扩散到邻近的靶细胞-平滑肌细胞，然后结合并激活NO 受 体-鸟苷环化酶，催化第二信使环磷酸鸟苷的生成。3 ）cGMP 活化蛋白激酶G，通过特定的 信号级联传递抑制肌肉收缩的信号，引起血管平滑肌舒张。 NO 对血管的影响可以解释为什么硝酸甘油能有效缓解心绞痛，硝酸甘油的药效机制 是：在体内能快速增加NO 的生成，舒张血管，减轻心脏负荷。 NO 在许多神经细胞中产生并传递信号，在参与大脑的学习记忆生