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【综述】特发性肺纤维化急性加重的新认识 特发性肺纤维化 (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 是一种病因不清，局限在肺脏的慢性、进行性、纤维化性间质性 肺疾病，其组织学和 (或)胸部高分辨率 CT(high-resolution computed tomography ， HRCT) 特征为普通型间质性肺炎 (usual interstitial pneumonia ， UIP)[1,2] 。IPF 临床过程表现为 多样性，其中相当比例的患者可在相对稳定期间突然出现不 可预测的急性加重，导致患者的急性呼吸衰竭，甚至死亡 [3,4] 。2007  年美国心肺与血液研究所  (the National Heart, Lung, and Blood Institute, NHLBI)  发起的  IPF  临床研究网  (the Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network, IPFnet)提出了 IPF 急性加重的定义与诊断标准 [5] 。此后，该 定义与诊断标准广泛应用于临床实践与试验，加深了人们对 于  IPF  急性加重的认识，推动了  IPF  急性加重临床和治疗的 研究。但是，多年来的临床实践与研究也发现，  IPF  急性加 重的定义和诊断标准等在基础和临床相关研究中存在着一 些问题 [6] 。2016 年由 Collard 等[7] 众多专家们组成的国际专题工作组，再次对近 10 年来发表的 IPF 急性加重相关文献进 行了复习，依据现有的研究证据，对 IPF 急性加重定义及诊 断标准等相关问题提出了重要的修改建议。 一、关于 IPF 急性加重定义修改虽然早在 1993 年日本学者 Kondoh 等 [4] 首先提出了 IPF 急性加重的概念，但 IPF 急性 加重一直未引起西方学者的注意和认同。 2002 年在 IIP 分类 中， ATS/ERS 的官方文件中首次使用急性加重 (acute exacerbation)这一术语， 直到 2007 年 IPFnet 专题工作报告发 表，标志着多数临床医师和研究者对  IPF  急性加重的认同和 重视 [5] 。 2007  年  IPFnet  提出  IPF  急性加重定义为：在  30 d 内出现不明原因的病情急剧恶化，呼吸困难加重和肺功能下 降，导致呼吸衰竭甚至死亡。近 10 年临床及病理研究提示， IPF 急性加重的特征性病理表现为弥漫性肺泡损伤 (diffuse alveolar damage, DAD)[8,9,10] ；而可识别原因如感染及吸入 等均可导致 DAD 改变 [9,10,11,12] ，并非特发性独有；其次， 将特发性和非特发性呼吸系统事件进行区分很少有临床和 生物学支持依据，与预后也没有明显关联；因此，将 IPF 急 性加重限定为特发性，似乎没有必要。 2016 年提出将 IPF 急性加重定义中的特发性 idiopathic 删除 ，改为急性，呼吸系统症状明显恶化，伴新出现的双肺弥漫腺泡样异常阴影。新的 IPF 急性加重定义主要依据组织病 理特点，而非病因学。因为在临床实践中， IPF 急性加重很 少能获得病理学诊断，重要的是临床表现及影像学特点是否 符合 DAD ，故新的定义强调是否出现 DAD ，而不是强调有 无明确原因 [6] 。修改后的 IPF 急性加重定义较前宽泛， 包容， 简化了 IPF 急性加重诊断过程，降低有创性微生物学评估及 病理诊断所带来的风险 [13] ，使临床医师和研究者在临床实践和临床试验中对 IPF 急性加重的诊断具有更好的可操作 性，有利于今后针对 IPF 急性加重研究纳入更多的 IPF 急性加重病例。 二、关于 IPF 急性加重发生率近 10 年的临床试验报道 IPF 急性加重发生率差异较大， 可能与研究人群的差异 (如疾病的严重程度 )，使用的 IPF 急性加重定义，诊断标准，统计方法 学等因素有关 [3,6] 。在干扰素 γ -1b 和尼达尼布治疗 IPF 临床 试验中， IPF 急性加重在安慰剂与对照组的 1 年发生率为 6%～16%[14,15] 。但在另一项双盲、 安慰剂对照临床试验中， 133 和 131 例 IPF 患者分别接受乙酰半胱氨酸和安慰剂治疗， IPF 急性加重的 1 年发生率仅为 2.3%[16] ，明显低于以往报 道[14,15]  。对近年 6 项临床试验荟萃分析显示， 每年每  1 000 例  IPF  患者发生  IPF  急性加重的加权平均数为  41 次[17] 。在 STEP-IPF  临床试验中，当