fda清洗验证检查指南.pdfVIP

Ⅰ. 简介 对于清洗程序的验证的讨论，已经在 FDA原料药检查指南和生物制品检查指南 中有了简要地解释。这些官方文件明确表达了清洗验证的期望。 本指南通过讨论一些可接受（或不可接受）的实例来建立检查的连贯性和一致 性。同时我们必须意识到清洗验证同其他过程的验证一样，都有不止一种的方法进 行验证。最后验证证明，是否有科学数据表明系统确实如预期稳定，并满足预设规 定的结果。 这个指南仅涉及对设备化学残留物的清洗。 Ⅱ. 背景 FDA 对于设备使用前的清洗没有什么新要求， 1963GMP 规范中（ 133.4 部分） 有以下陈述 “设备*** 应保持清洁和有序的状态 *** ”。在 1978cGMP规范的设备清洁 中有非常类似的章节。当然，设备清洗的主要目的是为了防止药品的污染和混淆。 历史上， FDA 检查员发现由于设备的清洗和维护的不充分及不良的灰尘控制系统带 来总体上的不卫生。历史上来说， FDA 更关注非青霉素类受青霉素类的污染和高活 性的类固醇或激素对药物的交叉污染。过去的几十年里，许多产品由于实际存在或 潜在的青霉素交叉污染而召回。 1998 年消胆胺树脂 USP制剂的召回事件使 FDA对由于不充分的清洗程序造成的 潜在交叉污染更为重视。产品生产中用到的化学原料药有低量的中间体和农业杀虫 剂的降解物污染。那个事件中交叉污染被认为来自回收溶剂的套用过程。回收溶剂 的污染是由于缺少对溶剂罐重复使用的控制。杀虫剂生产过程中存放回收溶剂的罐 子随后用于存放树脂生产过程中的回收溶剂。公司对这些溶剂罐未严格管理，对存 放的溶剂未充分检测，对罐子的清洗程序未验证。 杀虫剂污染了的原料药运到另一个地方提供给第二个工厂最后加工。这对后一 个工厂流化床干燥器上用到的捕尘袋造成杀虫剂污染。这反过来导致在这里生产的 多个批次交叉污染，而这里正常情况下没有杀虫剂生产。 FDA在 1992 年对外国原料药厂家发出进口警告， 针对的是用普通设备生产高活 性的类固醇和非类固醇类产品的厂家。 这个公司是一个生产多种原料药的厂家。 FDA 考虑到潜在交叉污染的严重性，可能对公众造成严重的健康危害。这个公司仅仅在 最近检查的时候开始清洗验证程序，而它被 FDA认为是不合适的。认为他们做得不 合适的理由之一是公司仅寻找无前期成份的化合物的证据。这个公司通过冲洗液的 TLC测试证明存在反应副产物的残留和前面过程的降解物。 Ⅲ . 常规要求 FDA专家希望公司有 SOP来详细叙述设备不同部分的清洗过程。如果公司用一 个清洗程序清洗不同批次的同一产品，用不同程序清洗不同的产品，应在 SOP中予 以说明。同样的，如果公司有除去水溶性残留物的程序和除去非水溶性残留物的另 一种程序， SOP 中应强调说明使其在执行时明确。原料药厂可能采用特定设备用于 一些特定的化学生产过程，这些化学过程能产生难以从设备上除去的焦油状或胶质 的残留物。流化床干燥器的捕尘袋是设备的另一个例子，它们难以清洗并经常用于 一种特定产品。清洁过程本身带来的任何残留物（洗涤剂，溶剂等）也必须从设备 上除去。 FDA希望公司有一个总的关于如何进行清洗验证的书面计划。 总验证计划能明确谁负责执行和批准验证研究、可接受标准、再验证周期等。 FDA 希望公司对每一个生产系统或设备预先准备专门的验证方案，以明确取样 程序，运用的分析方法及其灵敏性等。 FDA希望公司按验证方案进行验证，并将验证结果进行归档。 FDA 希望由经理批准的最终验证报告，阐明清洗程序是否有效。数据应能充分 支持残留物减少到可接受水平的结论。 Ⅳ . 清洗验证评价 第一步关注验证过程的客观性，我们发现一些公司难以做到这点。常见厂商按 照清洗程序大范围的抽样和检测而没有真正地评价设备清洗步骤的有效性。在评价 清洗程序时需要强调几个问题。例如，怎样才能说一台设备或系统是干净的？必须 用手擦洗吗？手洗比仅用溶剂清洗在什么方面有效？批与批之间，产品与产品之间 手工清洗有何区别？由于要确定过程的总体效果，这些问题的答案