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曲古抑菌素A联合顺铂对肺腺 癌A549凋亡的影响 张玄 山东省立医院保健呼吸科 指导老师：姜淑娟教授 提纲 • 研究背景表观遗传学 • 实验方法与实验结果 • 讨论 2015/6/7 表观遗传学 • 表观遗传学是遗传学 分支学科，指在不改 变DNA序列的前提下， 基因或者蛋白表达发 生变化，并可以在细 胞的生长和传代过程 中稳定传递。 表观遗传学与肿瘤 • 表观遗传学与肿瘤的发生和转移有密切联 系。 • 肿瘤中存在表观遗传方式的异常。 • 表观遗传学通过影响肿瘤抑制基因及其表 达，促进肿瘤发生。 表观遗传学 • 主要包括组蛋白的共 价修饰，DNA 甲基化， 基因沉默，染色质重 塑，以及非编码RNA编 辑等机制。 组蛋白的修饰 • 组蛋白组成了核小体，它 可以被多种化合物所修饰， 如磷酸化、乙酰化和甲基 化等，称为共价修饰，组 蛋白的这些共价修饰作用 主要发生在其N2末端，其 中最为重要的是组蛋白乙 酰化，组蛋白乙酰化会对 肿瘤细胞的染色体结构以 及基因的表达产生影响， 从而使肿瘤的治疗更加乐 观。 组蛋白乙酰化 组蛋白乙酰化和去乙酰化 在细胞信号转导、分裂、 凋亡、细胞内的DNA修复、 以及及染色体组装等方面 起着重要作用。 组蛋白去乙酰化酶抑制剂在恶性肿瘤的治疗 作用已受到广泛认可 • 曲古抑素A一种典型的HDACI 组蛋白去乙酰化酶抑制剂目前常常 用来与多种药物联合使用。 • DNA 甲基转移酶抑制剂 • 拓扑异构酶抑制剂 • 激素 • 化疗药物如紫杉醇及铂类等 • 酪氨酸激酶受体阻滞剂 2015/6/7 顺铂 • 顺铂是一种含铂的抗肿瘤药物， 它是联合化疗中的常用药物。 顺铂对多种肿瘤细胞有较强的 杀伤作用，可与多种抗肿瘤药 协同，且很少出现交叉耐药。 顺铂是细胞周期非选择性药物， 它既可与肿瘤细胞DNA单链内 两点发生交叉联结，也可与 DNA双链交叉联结，阻碍正常 的DNA复制，从而发生细胞凋 亡。顺铂还可以通过损伤细胞 的细胞膜结构，促进细胞凋亡。 但是顺铂长期应用后，大部分 病人会对其产生耐药性，另外 顺铂的副作用也相对较大。 • 目前在肺癌的研究中， 组蛋白去乙酰化酶抑 制剂联合铂类药物的 报道较少，为研究组 蛋白去乙酰化酶抑制 剂与顺铂联合用药， 对肺癌细胞的影响， 并对其作用机制进一 步探索，设计了本次 的实验。 2015/6/7 目的 • 研究曲古抑菌素A （trichostatin A ，TSA ）联 合顺铂（cisplatin ）对肺腺癌细胞株A549凋 亡的影响，以及药物处理后A549细胞中 cFLIP、caspase-8蛋白的表达情况。 细胞培养与分组 使用PRMI1640培养液培 养肺腺癌A549细胞株，将 细胞分为四组： 1）、对照组 2 ）、TSA250nmol/L处理 组 3 ）、Cisplatin