机体机能状态与合理用药修改.pptVIP

2021/2/6 * P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）是一种主要的药物转运蛋白,它和多药耐药相关蛋白(MDPI)都是能量依赖性外排泵,使底物从细胞内泵出。P-gp的表达是影响许多药物吸收的重要因素,也与一些抗癌药的耐药有关。在人类,编码P—糖蛋白的多药耐药基因(MDRl)具有多态性。 2021/2/6 * 目前研究较多的第26外显子第3435位胞嘧啶被胸腺嘧啶所取代(C3435T)的突变可引起地高辛、奈非那韦（Nelfinavir,抗HIV药）血药浓度明显改变,其野生型纯合子(3435CC)个体的血浆AUC比突变型纯合子(3435TT)低20％,说明具有突变等位基因3435T的个体的P-gp活性降低。3435C等位基因在非裔美国人中的发生率为73%～84％,在欧裔和亚裔人中为34%～59％,表现了显著的种族差异,因此在不同种族中应用作为P-糖蛋白的底物的药物时,需注意种族因素的影响。 2021/2/6 *  ②药物代谢酶 大多数药物代谢酶均产生有临床意义的遗传多态性,包括参与Ⅰ相代谢的CYP450超家族(CYPlAl／2、lBl、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2El、3A4／5／7)、乙醛脱氢酶(ALDH)、乙醇脱氢酶(ADH)、二氢嘧啶脱氢酶(DPD)、酯酶、环氧化物酶、多巴胺β羟化酶(DH)、超氧化物歧化酶(SOD)等。参与Ⅱ相代谢的N—乙酰基转移酶(NATl／2)、谷胱甘肽转移酶、儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)、硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)等。 2021/2/6 * 异喹胍羟化代谢多态性（CYP2D6遗传多态性）异喹胍是CYP2D6活性的经典探针药,据此用以分型 2021/2/6 * 2021/2/6 *  异喹胍氧化代谢酶CYP2D6是CYP450中的一种常见药物氧化代谢酶,它催化80多种药物的氧化代谢,其中很多是临床常用的β受体阻断药、抗心律失常药、抗糖尿病药、抗精神病药和抗抑郁药。现已发现,CYP2D6基因至少有48个核苷酸变异,这些变异导致CYP2D6酶活性增强或酶活性缺失。表现在表型上,前者产生“超快代谢型（UM）、“快代谢型”（EM）,后者产生“慢代谢型”（PM）。在不同种族中PM的发生率显著不同,白人中的PM发生率在5％～10％, 而其他种族多在1％～2％。 2021/2/6 * 临床意义如果应用常规剂量,EM将无效,PM则会毒性反应增强。疾病易感性:肺癌（EM＞PM）,华人EM高达99%,为肺癌发病高危人群。红斑狼疮、帕金森病（PM＞EM） 2021/2/6 * S-美芬妥英羟化代谢多态性（CYP2C19遗传多态性）S-美芬妥英是CYP2C19活性的经典探针药,在人群中其羟化代谢呈二态分布:EM和PM迄今已发现CYP2C19至少存在14种突变基因,其中CYP2C19﹡2和﹡3最为常见,编码几乎100%的亚裔和85%白人人群中的PM。PM发生率白人3%～5%,东方人13%～23%。 2021/2/6 * 临床意义药物代谢酶对药物代谢的影响与基因型有关。如经CYP2C19代谢的地西、奥美拉唑的代谢清除率,野生型纯合子高于其杂合子,更高于突变型纯合子,因此,奥美拉唑（加用阿莫西林）在突变型纯合子病人中的溃疡愈合率和幽门螺旋杆菌根除率最高,野生型纯合子最低。 2021/2/6 * N-乙酰基转移酶（NAT）遗传多态性NAT活性在人群中呈三态分布:EM、IM、PM,这些表型的发生率有明显种族差异,EM发生率白人30%～50%,亚洲人70%～90%。乙酰化表型分型方法①异烟肼试验 异烟肼是最早作为NAT表型分型的探针药。具体方法是:口服异烟肼200mg,4小时后采血样,HPLC检测异烟肼与乙酰化异烟肼的血浓度,以乙酰化异烟肼与异烟肼的比值（AcINH/INH）为分型指标,比值＜1.0者为PM②磺胺二甲嘧啶(SM2)试验 口服SM2500mg,收集服药后6小时的血样或尿样,检测SM2和AcSM2,以其比值分型③咖啡因试验 口服咖啡因100mg,收集5小时后的尿样,检测AFMU和1X,以其比值分型 2021/2/6 * 2021/2/6 * 人类NAT具有两种亚型:NAT1和NAT2,通常提及的NAT是指NAT2。NAT2基因决定NAT。目前发现至少15种NAT2突变等位基因,EM的基因型为野生型纯合子或杂合子,PM为各种突变等位基因的组合。NAT的基因型与表型有较好相关性,可以解释其表型多态性,因此,完全可以从白细胞中提取DNA进行基因分型,无须再通过服用任何药物和收集血样或尿样进行表型分型。 2021/2/6 * 临床意义①预测不良反应EM—肝损害（约86%）（异烟肼）PM—多发性周围神经炎（约2