氢化可的松的生产工艺.pptVIP

2021/2/6 * 5、 氢化可的松的制备 ⑴ 工艺原理 氢化可的松最后步骤:微生物氧化、提取、分离和精制。反应是利用蓝色梨头霉的11β-羟化能力,对化合物S进行微生物氧化,在C-11位引入β-羟基得到。 反应中,蓝色梨头霉能产生11β-羟化酶,但氧化专属性不高,同时也产生11α-羟化酶、7α-羟化酶和6β-羟化酶。生成氢化可的松:11β–羟基化合物的同时,还生成表氢可的松,即11α-羟基化合物, 以及少量其他位置的羟基化合物。 ∴在蓝色梨头霉氧化完毕后,还须分离提纯,将C-11羟基化合物萃取到乙酸丁酯中。然后用甲醇-二氯乙烷作为溶剂,分离a-体和β-体。 2021/2/6 * ⑵工艺过程 将蓝色梨头霉菌接种到土豆斜面培养基上,28℃下培养4～5天,孢子成熟后,用无菌生理盐水制成孢子悬浮液供制备种子用。种子培养基成分有葡萄糖、玉米浆和硫酸铵,PH值为5.7～6.3。将孢子悬浮液以一定比例接入种子罐,28℃下培养28～32h。待培养液的PH值达到4.2～4.4,菌体浓度达35%以上,镜检无杂菌且菌丝粗状时即可转入发酵罐。 蓝色梨头霉菌 2021/2/6 * 投入发酵体积的0.15%的中间体化合物乙醇溶液,调节好通氧量,氧化8~14h,再投入0.15%中间体化合物乙醇溶液,氧化40h。取样做比色试验,检查反应终点,到达终点后,滤出菌丝,发酵液用醋酸丁酯多次提取,合并提取液,减压浓缩至适量,冷却至0—10℃,过滤,干燥,得氢化可的松粗品。 将粗品加入16~18倍8%甲醇－二氯乙烷溶液中,加热回流使其全溶解,趁热过滤,滤液冷至0-5℃,过滤,干燥,得氢化可的松,收率44%。 2021/2/6 * 2021/2/6 * 2021/2/6 * 2021/2/6 * 2021/2/6 * 原辅材料的制备 1、 薯芋皂素的制备 氢化可的松的有机合成原料薯芋皂素(diosgenin)系由苷元薯黄皂苷和糖两部分组成。糖部分是以两分子的鼠李糖和一分子的葡萄糖缩合而成。在酸性条件下水解,薯芋皂素的氧苷键断裂,分别得到薯芋皂素和糖部分。 薯芋皂素 2021/2/6 * 将穿地龙或黄山药等薯芋科植物切碎,先用水浸泡数小时放掉浸液,加入2.5倍体积的3%稀硫酸,在2.74×104Pa下,加入热水水解4～6小时,稍微冷却后,放掉酸液,出料,砸(za)碎后,用水洗至pH6～7,晒干。将干燥物投入提取罐,用7倍量的汽油反复萃取,萃取温度控制在60±2℃。将萃取液浓缩至一定体积,冷却析出结晶。过滤,得到薯芋皂素,熔点195～205℃。 另据报道,将薯芋科植物的根茎用水浸泡,带水磨碎,先分离出纤维,对剩余的皂素淀粉液用酶解法除去糖部分,然后加酸水解,可使薯芋皂素的收率提高到54～70%。用乙醇作为提取溶剂,经回流加热直接提取这种方法克服了用汽油提取的缺点,具有操作安全,工艺简单,裸取率高等特点。 2021/2/6 * 也可用薯芋科植物为原料(312kg),用盐酸水解,水解物用水洗至中性、残渣烘干制得水解干燥物,在水解千燥物中均匀加入其质量1%～5%的活性炭和石灰,用汽油加热连续提取8h,汽油液提取浓缩,结晶,过滤,干燥既得。 该工艺可以改善薯芋皂素的品质,提高薯芋皂素的熔点,减少杂质,提高薯芋皂素的收率。提取工艺中,先将汽油放入原料中,按固定的回流速度先行加热回流2h,每隔0.5h将浸泡的汽油放出一次,萃取时间为5～6h。该工艺不仅可缩短提取的时间,节约能耗,而且可提高产率。该方法的生产工艺与现有技术效果的比较见表。 2021/2/6 * 表 薯芋皂素新生产工艺与现有技术效果的比较 2021/2/6 * 新方法是借助超临界流体萃取法从薯芋科植物中提取薯芋皂素,采用临界CO2作为溶剂,在P萃取=15～35MPa,T萃取=35～80℃,P解析= 5.5～15MPa,T解析=40～70℃下通入CO2,循环萃取2～4h提取薯芋皂素。 此法具有提取收率高(5.93%),纯度高(94.9%),操作简单,工艺安全,生产周期短等优点。 我国目前所生产的甾体激素药物,基本都是以薯芋皂素为原料,继续扩大生产,资源日趋紧张,急需开辟使用其他的甾体原料。我国南方大量种植剑麻,制麻废水中含有丰富的剑麻皂素可供使用。最近十多年,国内对剑麻皂素的提取分离和改造合成已陆续做了不少工作,但是没有取得明显的经济效益。剑麻皂素的原料易得,只要降低成本,提高含量,能够达到与薯芋皂素同质同价,是具有很大竞争力的。 2021/2/6 * 2 异丙醇铝的制备 异丙醇铝由铝片和异丙醇反应制得。为加速反应,常加入少量三氯化铝,使生成少量活性更高的氯代异丙醇铝。 具体操作如下:将铝片、异丙醇和三氯化铝投入干燥反应罐中,回流冷凝器的上部配置干燥装置,加热回流开始时,即可停止加热,使其自然回流反应,若铝片尚