分子生物学：表观遗传学和磷酸化-2013.ppt

表观遗传学Epigenetics 蛋白质磷酸化 克隆动物未老先衰 同卵双生的双胞胎虽然具有相同的DNA序列，却存在表型的差异和疾病易感性的差异 组织特异性基因的表达 复杂疾病的发生 单从DNA序列上寻找众多疾病的病因是片面的，往往事倍功半，对于某些疾病甚至可能永远找不到答案。 表观遗传是指在没有DNA序列变化的基础上，基因表达状态的可遗传性的改变。 表观遗传学是研究基因组DNA序列未发生变化、而基因表达及基因功能的诱导和维持却发生可遗传变化的科学。 表观遗传学的研究已成为基因组测序后的人类基因组重大研究方向之一。这一飞速发展的科学领域从分子水平揭示了复杂的生物学现象，为解开人类和其他生物的生命奥秘、造福人类健康带来了新希望。 从现在的研究情况来看，表观遗传学变化主要集中在三大方面： DNA甲基化修饰 组蛋白修饰 非编码RNA的调控作用。 DNA甲基化与基因表达 ? DNA甲基化是最早发现的修饰途径之一，可能存在于所有高等生物中。DNA甲基化能关闭某些基因的活性，去甲基化则诱导了基因的重新活化和表达。 DNA甲基化 DNA甲基化是指在甲基化酶的作用下，将一个甲基添加在DNA分子的碱基上。 DNA甲基化修饰决定基因表达的模式，即决定从亲代到子代可遗传的基因表达状态。 DNA甲基化的部位通常在CpG岛的胞嘧啶 真核生物细胞内存在两种甲基化酶活性： 一种被称为日常型（mainte-nance）甲基转移酶，另一种是 从头合成（denovo synthesis）甲基转移酶。前者主要在甲基化母链（模板链）指导下使处于半甲基化的DNA双链分子上与甲基胞嘧啶相对应的胞嘧啶甲基化。日常型甲基转移酶常常与DNA内切酶活性相耦联，有3种类型: II类酶活性包括内切酶和甲基化酶两种成分，而I类和III类都是双功能酶，既能将半甲基化DNA甲基化，又能降解外源无甲基化DNA。 在结构基因的调控区段，CpG二联核苷常常以成簇串联的形式排列。结构基因5’端附近富含CpG二联核苷的区域称为CpG岛(CpG islands)。 CpG岛是CG二核苷酸含量大于50%的区域。CpG岛通常分布在基因的启动子区域。 CpG岛的甲基化会稳定核小体之间的紧密结合而抑制基因的表达。 当一个基因的启动子序列中的CpG岛被甲基化以后，尽管基因序列没有发生改变，但基因不能启动转录，也就不能发挥功能，导致生物表型的改变。 DNA甲基化抑制基因表达 DNA甲基化模式可以在DNA复制后被保持下来 肿瘤细胞的甲基化特点 总体甲基化水平低 局部甲基化水平高，即抑癌基因的甲基化水平高 迄今已发现的印迹基因已有150余个，大多成簇排列，其中许多是疾病基因。虽多数印迹基因的作用机制尚不清楚，然而几乎都与DNA甲基化型的异常相关联。 1968年Angelman综合征(Angelman Syndrome，AS)，共济失调、智力低下和失语。母源染色体15q11-13区段缺失 PWS和AS综合症表明，父亲和母亲的基因组在个体发育中有着不同的影响，这种现象称为基因组印迹(genomic imprinting)。 有些基因的功能受到双亲基因组的影响，即来自父方和母方的等位基因在通过精子和卵子传递给子代时发生了修饰，打上了来源基因组的印记，使带有亲代印记的等位基因具有不同的表达特性。 涉及到不同亲本来源的印迹基因的DNA甲基化型都是在生殖细胞成熟过程中建立的。 组蛋白修饰 基因正常表达除了需要相应转录因子的诱导和启动子区处于低甲基化状态外，还需要具备另外一个表观遗传学条件，即组蛋白修饰处于激活状态。 组蛋白对特定氨基酸的修饰可以间接提供某些蛋白的识别信息，然后通过蛋白质和染色质的相互作用改变染色质的结构，从而调控基因的表达。 组成核小体的组蛋白可以被多种化合物所修饰，如磷酸化、乙酰化和甲基化等，组蛋白的这类结构修饰可使染色质的构型发生改变，称为染色质构型重塑。 组蛋白中不同氨基酸残基的乙酰化一般与活化的染色质构型常染色质(euchromatin)和有表达活性的基因相关联；而组蛋白的甲基化则与浓缩的异染色质(hetero-chromatin)和表达受抑的基因相关联。 组蛋白甲基化可以与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修饰的赖氨酸处于什么位置。 组蛋白修饰主要是氨基端的甲基化修饰和(或)乙酰化修饰，特定组蛋白的氨基酸残基被甲基化和(或)乙酰化可以最终激活基因的表达，反之则抑制基因的表达。 特定组蛋白羧基端的泛素化同样影响蛋白质的降解过程，从而也可调节基因的表达。 目前研究还发现组蛋白修饰与CpG岛的甲基化密切相关。 非编码RNA调节 无论是DNA修饰还是组蛋白修饰，都是基因活性调节的中间参与者，而真正诱导基因活性改变的