注射剂制备工艺培训材料解读讲座教学PPT课件.ppt

注射用冻干制品生产布局 注射用冻干制品生产工艺流程 （一）测定产品共熔点 新产品冻干时，先应测出其低共熔点(eutectic point)，然后控制冷冻温度在低共熔点以下，以保证冷冻干燥的顺利进行。 低共熔点是在水溶液冷却过程中，冰和溶质同时析出结晶混合物(低共溶混合物)时的温度。 测定低共熔点的方法有热分析法和电阻法，热分析法通过绘制步冷曲线就可求出。 (二)冻干无菌粉末的制备工艺 1、流程图 药液的配制→预冻→升华干燥（除去水分）→再干燥 2、制备工艺 (1)预冻：恒压降温过程，预冻温度应低于产品共熔点以下10-20℃。预冻方法有速冻法和慢冻法： 速冻法：在产品进箱之前，先把冻干箱温度降到-45℃以下，再将制品装入箱内，这样急速冷冻，形成细微冰晶，制得产品疏松易溶。 慢冻法：形成结晶粗，但有利于提高冻干效率。实际工作中应根据情况选用。 预冻时间一般2～3小时，有些品种需要更长时间。 预冻一定要完全，否则减压时可能产生沸腾冲瓶现象。 (2)升华干燥：恒温减压过程→恒压升温过程 ①一次升华法 适用于共熔点为-10～-20℃，且溶液粘度不大的制品，装量厚度在10～15mm的情况。 具体方法如下：先将处理好的制品溶液在干燥箱内预冻至低共熔点以下10～20℃，同时将冷凝器温度下降至-45℃以下，启动真空泵，通过搁置板下的加热系统缓缓加温，温度逐渐升高至约-20℃，药液中的水分就可升华，最后可基本除尽，然后转入再干燥阶段。 ② 反复冷冻升华法 只是在预冻过程须在共熔点与共熔点以下20℃之间反复升降预冻。 适用于结构较复杂、稠度大或熔点低的制品，如蜂蜜、蜂王浆等。 某制品低共熔点为-25℃，可速冻到-45℃左右。然后将制品升温如此反复处理，使制品晶体结构改变，制品表层外壳由致密变为疏松，有利于水分升华。 此法可缩短冷冻干燥周期，处理一些难于冻干的产品。 (4)再干燥： 当升华干燥阶段完成后，为尽可能除去残余的水，需要进一步干燥。 再干燥温度，根据制品性质确定，如0℃、25℃等。制品在保温干燥一段时间后，整个冻干过程即告结束。 (三)存在的问题和处理方法 缺陷 原因分析 对策 产品有干缩和鼓泡现象 加热太高或局部真空不良使产品温度超过了共晶点或崩解点温度 降低加热温度和提高冻干箱的真空度，应控制产品温度，使它低于共晶点或崩解温度5℃~10℃。 无固定形状 产品中的干物质太少，产品浓度太低，没有形成骨架，甚至已干燥的产品被升华汽流带到容器的外边 增加产品浓度或添加赋形剂 产品未干完 产品中还有冻结冰存在时就结束冻 干，出箱后冻结部分熔化成液体， 少量的液体被干燥产品吸走，形成 一个“ 空缺” ，液体量大时，干燥产 品全部溶解到液体之中，成为浓缩 的液体。 增加热量供应，提高搁板温度或 采用真空调节，也可能是干燥时 间不够，需要延长升华干燥或解 吸干燥的时间 产品上层好，下层不好 升华阶段尚未结束，提前进入解吸 阶段，这等于提前升高搁板温度， 结果下层产品受热过多而熔化 有些产品由于装载厚度太大，或干 燥产品的阻力太大，当产品干燥到 下层时，升华阻力增加，局部真空 变坏也会引起下层产品的熔化 延长升华阶段的时间 降低搁板温度和提高冻干箱的 真空度 (三)存在的问题和处理方法 缺陷 原因分析 对策 产品下层好，上层不好 冷冻时产品表面形成不透气的玻璃样结构，但未做回热处理，升华开始不久产品升温，部分产品发生熔化收缩，产品的收缩使表层破裂，因此下层的升华能正常进行 预冻时做回热处理 产品水分不合格 解吸阶段的时间不够，或者解吸干燥时没有采用真空调节，或用了真空调节，但产品到达最高许可温度后未恢复高真空 延长解吸干燥的时间，使用真空调节并在产品到达最高许可温度后恢复高真空 产品溶解性差 产品干燥过程中有蒸发现象发生，产品发生局部浓缩，例如产品内部有夹心的硬块，它是在升华中发生熔化，产生蒸发干燥，产品浓缩造成的 适当降低搁板温度，提高冻干箱的真空度，或延长升华干燥的时间 产品失真空 真空压塞时，瓶内真空良好，但贮存后不久即失真空，可能是瓶塞不配套或铝盖压得太松，漏气而失真空 更换瓶塞或调整压铝盖的松紧度；也可能是产品含水量太高，由水蒸汽压力引起的失真空，解决方法是延长解吸阶段的时间 喷瓶 主要预冻温度过高，产品冻结不实或升华时供热过快，局部过热，部分制品熔化为液体，在高真空条件下，少量液体从已干燥的固体界面下喷出而形成喷瓶。 为了防止喷瓶，必须控制预冻温度在低共熔点以下10～20℃，同时加热升华，温度不要超过共熔点 四、冻干无菌粉末处方分析及制备 注射用辅酶A (coenzyme A) 【处方】 辅酶A 56.1单位 (