抗血管生成药物研发历程和临床应用.docxVIP

s s 抗血管生成药物 理论发展和临床应用 恶性肿瘤流行病学 恶性肿瘤流行病学 据WHO和UICC的权威数据统计： 2009年全球新发生恶性肿瘤患者超过1000万；高达 600-700万人死于恶性肿瘤。 ^A我国每年恶性肿瘤新发病人数约180-200万，死亡约 140-150万。 ^ CSG CSG 传统抗细胞增殖治疗的局限性 ?缺乏特异性，对正常细胞产生毒性损伤，导致严重的药物不良反应 ?化疗杀灭肿瘤细胞多数遵循一级动力学规律 ?对于“休眠”状态中的肿瘤细胞作用有限 焼化刑、钳类： 结合各个阶段的DNA使之失活抗癌抗生素：来自倣生物,结合DNA、自由基、金厲蔑子结合、胰结合等檢物类：干扰微憧系统导致细胞分裂増殖受阻抗代谢药：干扰核酸/爱白质的合成/代谢s血管依赖性理论的提出 焼化刑、钳类： 结合各个阶段的 DNA使之失活 抗癌抗生素：来自倣生物,结合DNA、自由基、金厲蔑子结合、胰结合等 檢物类：干扰微憧系统导致细胞分裂増殖受阻 抗代谢药：干扰核酸/爱白质的合成/代谢 s 血管依赖性理论的提出 最初描述血管生成 by Dr John Hunter 最初描述血管生成 by Dr John Hunter 1787 〃川 1800 一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化，从 而提出新生血管可能在肿瘤进展中倉要致病作用1 里程碑的发表:Judah Folkman提出 肿瘤生长是血管生成依赖的2 Ferraro. Nat Rev Cancer 2002: ^olkmon. NEJM 1971; 3Sengef. et oi. Science 193 ■ferroro and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989 III?管生成? III ?管生成? ?血管生成是从现存血管系统生成新生血管的过程，由内皮细胞形成的 脉管通过出芽和生长的方式而实现。 ?该过程由刺激或抑制血管生成因子之间的相互作用进行调控。 ?血管生成是实体瘤出现恶性进展所必需的。 VEGFvFc；Frrn?i*Oi mi ■，養中且 用.SMU-呼洌FW須阳SMU笄:fnjtt VEGF vFc；Frrn?i*Oi mi ■，養中且 用. SMU-呼洌FW須阳 SMU 笄:fnjtt他CT伽恤々 九总穴1于4眉可仕肩、 内亦祖细JIG Pool RT. Fan ST. Wong J.Clinical implicaliucu of cirvxilating angiogenic factor% in cancer patient%.J Cl in OneoUO01:19:! 207-! 225. 血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素微环境（血管生成）对肿瘤生长?转移起到十分重要的作用 血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素 微环境（血管生成）对肿瘤生长?转移起到十分重要的作用 肿瘤无血供，仅靠弥散 获取营养时，体积不超 过2mm3 , 肿瘤无血供，仅靠弥散 获取营养时，体积不超 过2mm3 ,处于静息期 肿瘤细胞分泌大量 VEGF,促使供应肿瘤 的血管生成 拥有血供的肿瘤迅速 生长并可发生侵袭.： 转移 jiochc Ferraro. Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; FolkrTXjn. NEJM 1971 肿瘤血管生成非常复杂： 多种细胞和因子牵涉其中 such as bFGF HGFTGFaEGFPDGF-APDGF-CTGFpSDF-1Stromal cells HGFTGFa EGF PDGF-APDGF-C TGFp SDF-1 Stromal cells Ferrora, et ol. Ncture :967 - 74, copyright 2005 c? VEGF在肿瘤血管形成和生长中作用 最为关键 ?肿瘤血管生成过程受到诸多因素的影响，其中血管生长因子直接 作用于血管内皮细胞，发挥中心调控作用。 -VEGF也称为VEGF-A,与VEGF受体结合，刺激内皮细胞 的生长，是血管形成的关键因子 VEGF在许多肿瘤中过度表达 -VEGF刺激肿瘤血管形成 VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常的 ＞易漏和扭曲 -不成熟 Michi Y. el ol. Oral Oncol. 2000: 36:81-88.; Porte YN et ol. ArcQ Pothd lob Med. 2000:124:1061-1065.: Zhong HI et al. Br J Cancer 2000:83:6^-68.; Sheto EA et al. J Natl Concer Inst, 2000:92:106S 073.: N