第十一章-非线性药物动力学.pptVIP

2021/3/26 * 如阿斯匹林: 剂量　 0.25g 1.0g 1.5g t1/2 3.1h 7h 8h 可见剂量增加,半衰期延长,但不管剂量如何,当体内药物浓度充分降低后,消除总是符合一级动力学过程。 2021/3/26 * 4、血药时曲线下面积 可见,血药浓度时间曲线下面积不成正比关系。 2021/3/26 * 当剂量低到KmC0/2时, 曲线下面积与剂量成正比。 2021/3/26 * 当KmC0/2时, 曲线下面积与剂量平方成正比。 5、稳态血药浓度 可见,增加剂量时,平均稳态血药浓度高于剂量增加的幅度。 具有非线性药物动力学特征的药物当多次给药达到稳态 时,给药速率等于药物消除的速度。 给药速率R 达稳态时药物消除速度 线性过程 线性过程 2021/3/26 * 第十一章　非线性药物动力学 Nonlinear Pharmacokinetics 2021/3/26 * 第一节 非线性药物动力学简介(掌握） 2021/3/26 * 一般来说,大部分药物在体内的动力学过程属于线性过程。 2021/3/26 * t1／2、k、Cl与剂量无关。 血药浓度与剂量成正比。 AUC与剂量成正比。 线性药物动力学药动学参数的特点 2021/3/26 * 1.线性药物动力学中的三个基本假设: 吸收速度为一级或零级速率过程。 药物分布速度较快。 药物消除为一级速率过程。 2021/3/26 * 三、产生非线性药物动力学的原因 有些药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄任一过程涉及酶和载体的饱和性,出现非线性药物动力学。 又称为容量限制动力学。 主要表现为药物动力学参数随剂量不同而改变。 2021/3/26 * 引起非线性药物动力学的原因 非线性药物动力学也称为容量限制过程,原因来自于代谢酶和载体系统的饱和性,主要表现: 药物代谢过程中酶代谢达饱和。 药物吸收、排泄中载体转运达饱和。 药物分布时与血浆组织蛋白结合达饱和。 酶诱导及代谢产物抑制 2021/3/26 * 另外,代谢产物抑制也会产生非线性现象。 如:双香豆素剂量增加后,半衰期延长。 引起非线性药物动力学的原因 X0 150mg 286mg 600mg t1/2 10h 18h 32h 另外,酶诱导也会产生非线性现象。 如:青蒿素多剂量给药后,清除率提高了5倍。 2021/3/26 * 非线性药物动力学的特点 动力学方程服从米氏方程。 AUC、血药浓度与剂量不成正比。 消除半衰期随剂量增加而延长。 其它药物可能与其竞争酶或载体系统,影响其 动力学过程。 药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。 2021/3/26 * 非线性药物动力学的识别 静脉注射高、中、低三个剂量,得到不同剂量在各个取样点的血药浓度－时间（ti、Ci）数据组。 1、根据药动学参数（t1/2 、k、CL）判断: 高、中、低三种剂量的t1/2基本相等属线性, 不等属非线性。 2021/3/26 * 2、AUC/剂量 判断: 高、中、低三种剂量的AUC/剂量的比值基本相等属线性,不等属非线性,随剂量增加比值显著增大。 2021/3/26 * 一、米氏方程（Michaelis-Menten Equation） Vm:为药物消除的理论最大速度。 Km:米氏常数,为药物消除速度为Vm一半时的血药浓度。 第二节 非线性药物动力学方程（熟悉） 2021/3/26 * 该方程适用于ADME四个过程中的可饱和过程。 非线性药物动力学参数Km和Vm在一定条件下是常数,但体内过程受到各种因素影响而变化时,会发生变化。 2021/3/26 * 1、当KmC时,米氏方程可简化为: （线性动力学） 2、当KmC时,米氏方程可简化为: （恒速） 二、米氏方程的动力学特征 2021/3/26 * 第三节  血药时关系式及各参数的计算（了解） 一、血药浓度与时间关系式 对米氏方程积分、整理得: 非线性药动学lnC－t关系式。 整理取对数得 2021/3/26 * 二、估算药动学参数Km和Vm 采用将米氏方程直线化的方法,作图求Km和Vm,主要有以下几种方法。 2021/3/26 * 以1/(-?C/ ?t)对1/C中作图,斜率Km/Vm,截距1/Vm,可求出Cm,Vm。 （1） 2021/3/26 * （2） 以 对C中作图,斜率1/Vm ,截距 Km/Vm ,可求出Cm,Vm。 2021/3/26 * （3） 以