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肠道菌群和肿瘤 肠道菌群一般指人体肠道内的正常微生物， 如双歧杆菌， 乳酸杆菌， 大肠杆 菌等。人体肠道内寄生着大约 10 万亿个细菌，他们中的一些微生物能合成多种 人体生长发育必须的维生素， 有的细菌还能利用蛋白质残渣合成必需氨基酸， 并 参与糖类和蛋白质的代谢。 肠道菌群中的有益菌所产生的营养物质对人类的健康 有着重要作用，一旦缺少会引起多种疾病， 例如炎症反应和自身免疫疾病等 1-4 。 肠道微生物、 肠道上皮细胞以及人体免疫系统三者息息相关， 他们之间的相互作 用以及平衡与许多疾病有着紧密的联系，癌症也不例外 5, 6。 对于肠道菌群会如何影响肿瘤发生， 以前人们由于对肠道菌群认识的局限性， 认为他们只能形成肠道微环境， 最终通过调节肠道免疫反应影响肠癌的发生与进 展 7 。一个直观的例子是腹内感染或者过度使用抗生素会增加结肠直肠癌的发病 几率，这是因为肠道内部(肠道微生物、肠道上皮细胞以及人体免疫系统)的平 衡被打破了，肠道微生物影响增强结肠致癌作用 8。同时一些肠道微生物的代谢 产物能够直接减缓致癌作用或者抑制肿瘤发生。 临床研究确认肠道菌群可以用来 筛查直肠癌 9。研究人员还发现肠道在发生炎症时，肠道微生物的拓扑结构发生 变化，最终会导致宿主免疫系统的变化 10, 11 。 2013 年两篇发表在 science 上的文章报道引发了关于研究肠道菌群对肿瘤 影响的新浪潮。他们发现肠道微生物可以显著影响包括环磷酰胺 ( cyclophosphamide )等几个抗癌药物所引起的宿主免疫反应， 微生物可以通 过影响药物活性影响肠外器官的肿瘤治疗， 这使得关于肠道菌群的研究成为肿瘤 研究的热点。 相比于具有丰富肠道微生物的小鼠， 无菌小鼠对于肿瘤靶向性治疗 的反应较差。 环磷酰胺药物可以改变动物的肠道菌群组成， 并使一些菌种到达淋 Immunosurveillance. Immunosurveillance. Cell 2016; 165 (2): 276-87. 巴器官促进免疫细胞反应能力， 最终提高环磷酰胺效力， 而无菌小鼠则对这种药 物耐药。因此，肠道微生物不仅影响肠道局部炎症， 而且影响了全身炎症的形成， 进而影响肠道外器官癌症的进展 12, 13 。 最新的研究还发现肠道微生物有助于一类新型抗癌药物的抑癌效果。 这些抗 癌药物是检查点抑制剂类( checkpoint inhibitor )的通过唤醒免疫系统抵抗肿 瘤的药物， 然而临床研究表明该类药物对一些病人没有效果， 而导致药物无效的 原因正是这部分病人体内的微生物种群异常。 正常情况下， 免疫细胞通过表达受 体来识别自体细胞而避免杀伤， 然而肿瘤细胞同样能通过激活这些受体来逃避免 疫细胞的杀伤，检查点抑制剂类药物则能够通过阻止肿瘤细胞对这些受体的激活 而维持免疫细胞杀伤肿瘤的能力 14。然而仅有 20% 的黑色素瘤患者经过检查点 抑制剂类药物治疗后寿命延长，而对另外 80% 患者没有效果 15。通过研究检查 点抑制剂类药物副作用肠溃疡发现， 这类药物会引起肠道一部分细菌死亡， 而且 对无菌小鼠无效。 将特定的微生物移植到无菌小鼠肠道内部， 检查点抑制剂的治 疗效果则会回复。 通过鉴定， 研究人员发现真正影响了药物对小鼠抗肿瘤效果的 是双歧杆菌属的益生菌 16, 17 。 这些新发现为癌症治疗开辟了新天地， 由于肠道微生物的作用， 也许未来人 们可以通过食用特定益生菌避免癌症； 这些结果还可能改变医生的用药方式， 例 如用双歧杆菌辅助抗癌药物治疗等。 参考文献 Zitvogel L, Ayyoub M, Routy B, Kroemer G. Microbiome and Anticancer Annual Annual Woo SR, Corrales L, Gajewski TF. Innate immune recognition of cancer. review of immunology 2015; 33 : 445-74. Waterman C, Calcul L, Beau J, et al. Miniaturized Cultivation of Microbiota for Antimalarial Drug Discovery. Medicinal research reviews 2016; 36 (1): 144-68. Thaiss CA, Zmora N, Levy M, Elinav E. The microbiome and innate immunity. Nature 2016; 535 (7610): 65-74. Song M, Garrett WS, Chan AT. Nutrients, foods, and