第8章 线粒体遗传病.ppt

线粒体DNA的阈值效应 同质性（homoplasmy）：每个细胞内的所有mtDNA都相同，全部突变或者全部正常，称之为同质性。 异质性（heteroplasmy）：在同一细胞里的mtDNA同时存在野生型mtDNA和突变型mtDNA，称之为异质性。 阈值 在异质性细胞中，异质性细胞的表现型依赖于细胞内突变型和野生型mtDNA的相对比例，能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。 线粒体DNA的高突变率 mtDNA突变率明显高于核DNA，大约10~20倍 ①mtDNA处于高超氧化物的环境下，mtDNA更易受到损伤 ②线粒体中的mtDNA损伤后，修复能力非常有限 ③mtDNA复制频率较高，复制时不对称 ④由于线粒体中的mtDNA缺乏组蛋白保护而呈现裸露的闭 合双环状结构，使其更易被损伤 ⑤mtDNA中基因排列非常紧凑，任何mtDNA的突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域 综 述 线粒体疾病 由于线粒体呼吸链机能失调导致的一组异质性疾病。这些疾病可由核基因或mtDNA突变引起。 线粒体疾病的特征性表现 遗传方式复杂。 疾病的表现非常复杂。 环境因素和遗传背景在疾病的发生发展与表现上有着复杂的影响。 Leber遗传性视神经病 （LHON） Leber遗传性视神经病（Leber hereditary optic neuropathy，LHON）于1871年由Leber医生首次报道。 主要症状为视神经退行性变，故又称Leber视神经萎缩。临床表现为双侧视神经严重萎缩引起的急性或亚急性双侧中央视力丧失，可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常。 患者多在18～20岁发病，男性较多见，个体细胞中突变mtDNA超过96％时发病，少于80％时男性病人症状不明显。 Leber T 医生 * Content Layouts 第8章 线粒体遗传病 线粒体研究历史 1850年发现 1898年命名线粒体 1981年完成人类线粒体的全部测序 1988年发现Leber’s视神经病的发生与线粒体ＤＮＡ突变有关。 线粒体功能 产生ATP 信号转导 细胞分化 细胞凋亡 目录 Contents 线粒体基因组的分子结构和遗传学特征 线粒体疾病 线粒体基因组的分子结构和遗传学特征 线粒体基因组的分子结构 线粒体基因组遗传学特征 线粒体基因组的分子结构 环状结构 包括37个基因： 2个rRNA（12S、16S） 22个tRNA 13个与（OXPHOS） 有关的蛋白质 线粒体的起源 内共生假说认为线粒体来源于被原始的前真核生物吞噬的好氧性细菌，这种细菌和前真核生物共生，在长期的共生过程中演化成了线粒体。 线粒体中的其他1500余个蛋白是由分散在染色体中的核DNA编码，这些基因编码的线粒体蛋白在细胞质核糖体中合成，通过线粒体蛋白转入系统有选择地运输到线粒体内。 线粒体基因组编码蛋白质的基因 线粒体基因组编码tRNA的基因 线粒体基因组编码rRNA的基因 线粒体基因组的非编码区 潜在的开放阅读框 mt DNA 线粒体基因组 线粒体密码子系统的特性 线粒体基因组编码蛋白质的基因 细胞色素b基因 细胞色素氧化酶3个亚基基因 NADH氧化还原酶7个亚基基因 ATP酶2个亚基基因 这些都是线粒体内膜呼吸链的组成成分。 线粒体基因组编码tRNA的基因 H链： tRNA-Glu，A1a，Asn，Cys，Tyr，Ser(UCN)，Gln和Pro L链： tRNA-Phe，Val，Leu(UUR), Leu(CUN)，Ile，Met，Ser(AGY)，Trp，Asp，Lys，Gly，Arg，His和Thr 线粒体基因组编码rRNA的基因 线粒体的12S rRNA和16S rRNA基因位于H链的tRNAPhe和tRNALeu(UUR) 基因之间，以tRNAVal基因为间隔。 rRNA基因的二级结构很保守，形成多个大小不一的茎环结构。环的核苷酸代替率高于茎，并且C>T转换是一种常见的形式。 线粒体基因组的非编码区 控制区（control region），又称D环区（displacement 1oop region，D-Loop） 另一段是L链复制起始区 D-loop and OL 潜在的开放阅读框 人的Hela细胞线粒体中也发现了相似的RNA（7S RNA），也含有一个线粒体通用的终止密码子及PolyA尾，是Hela细胞中含有PolyA尾最多的mtRNA，其间也有一个潜在的ORF，编码23或24个氨基酸的多肽。 AUA成为起始密码子，而不是通用的Ile密码子 UGA编码Trp密码子，而不是终止密码子文内容 AGA、AGG编码终止密码子，而不是Arg密码子 tRNA兼用性较强，仅用22个tRNA来识别多达48个密码子