肿瘤免疫201705 教学课件.pptVIP

基于树突状细胞的主动免疫治疗 Kalinski P, Curr Opin Investig Drugs. 2009,10(6):526. * Dr Steinman lived 4.5 years after getting a diagnosis that typically kills people within a year or less DC therapy against his pancreatic cancer. Jan 14, 1943 – Sep. 30, 2011 Ralph M. Steinman, M.D Ralph Steinmans last big experiment: Himself 2011 Prizer * 恶性黑色素瘤、前列腺癌、恶性淋巴瘤、白血病、其他实体瘤（结直肠癌、 乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝胰管壶腹癌、胃癌、食管癌、转移性肾癌 、儿童青少年好发的间叶组织来源的肉瘤）的免疫治疗。 以DC治疗性疫苗研发著名的Dendroen公司，2005年已经完成了前列腺癌DC治疗性疫苗(前列腺磷酸酯酶与GM-CSF的融合蛋白致敏的DC,PROVENGE)的I-III期临床研究，获得了明显的疗效并于2010年上市。 Michael等采用经照射的自身肿瘤细胞刺激的DC经皮下输注对Ⅳ期恶性黑色素瘤患者进行了Ⅰ/Ⅱ期的临床试验，疗效显著。 树突状细胞瘤苗的临床应用 * 3.巨噬细胞介导的抗肿瘤效应 * 非特异性吞噬和杀伤； * 释放细胞毒性单核因子。 * 抗原提呈作用 * ROS、NO 4.γδT细胞的杀瘤效应 * 穿孔素、颗粒酶A和B * Fas/FasL * 细胞因子 NK细胞和CTL细胞杀伤不同的肿瘤 * * 作为抗原提呈细胞激活T细胞 补体依赖的细胞毒作用 ADCC 调理作用 干扰瘤细胞的粘附作用 (二)机体抗肿瘤的体液免疫学机制 * * 机体抗肿瘤免疫应答机制 一、 肿瘤抗原 二、机体抗肿瘤的免疫效应机制 三、肿瘤逃避机体免疫攻击的机制 四、肿瘤的免疫学检测与治疗 肿 瘤 免 疫 * 肿瘤免疫编辑：从免疫监控到肿瘤逃逸 * 肿瘤免疫逃逸(Tumor Immune Escape) 道高一尺、魔高一丈 * 肿瘤免疫逃逸的机制 与肿瘤细胞有关的因素 与宿主免疫有关的因素 * 1．缺乏激发机体免疫应答的必需成分 （1）肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变 (antigen modulation) （2）MHC抗原表达异常 （3）肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭 （如唾液粘多糖或封闭因子） （4）肿瘤抗原的加工、提呈发生障碍 （LMP、TAP表达↓） （5）协同刺激分子及粘附分子表达下降 (一)与肿瘤细胞自身相关的逃逸机制 * 缺乏新抗原 * 缺乏MHC I分子 * 缺乏协同刺激分子 * 可溶性抗原封闭抗体 * * 肿瘤细胞漏逸(sneaking through) 肿瘤早期瘤细胞量少、肿瘤抗原编码基因突变 →干扰或逃避机体对肿瘤抗原的免疫识别 * 免疫刺激（immune stimulating) 机体对少量肿瘤细胞所产生的免疫应答不足以杀伤肿瘤，反而刺激瘤细胞生长。 2.肿瘤细胞漏逸 * * 瘤细胞高表达FasL和Bcl2 →活化的肿瘤特异性T细胞 （高表达Fas）凋亡 * 瘤细胞内Fas信号传导分子获得性缺陷 →抵制FasL介导的细胞凋亡 3.肿瘤细胞诱导效应细胞凋亡 * 肿瘤细胞诱导免疫细胞凋亡或抵抗凋亡 * 4. 肿瘤分泌免疫抑制因子 * 1.机体免疫系统功能障碍 2.肿瘤直接或间接抑制机体免疫功能 * DC功能缺陷 * 效应T细胞活化受阻/功能降低 * Treg/MDSC诱导的肿瘤微环境 （二）与机体免疫系统相关的肿瘤逃逸机制 * 肿瘤免疫逃逸 * 肝癌组织中存在大量的巨噬细胞 * 小鼠巨噬细胞的分型 * 肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的促瘤效应及相关机制 * 肿瘤Treg抑制的作用机制 * 髓系来源抑制细胞（MDSCs）的促瘤效应 * 肿瘤免疫逃逸机制 肿瘤细胞本身的免疫原性弱，共刺激分子和MHC分子低表达，从而逃避免疫系统识别； 诱导产生Treg抑制抗肿瘤免疫应答； 肿瘤细胞还可通过局部微环境来主动“教育”免疫细胞，是免疫细胞成为促进肿瘤进展和转移的“帮凶”。 一、 肿瘤抗原 二、机体抗肿瘤的免疫效应机制 三、肿瘤逃避机体免疫攻击的机制