疾病的分子基础.ppt

*;基因结构改变引起的疾病：DNA或RAN序列变化;精品资料; 你怎么称呼老师？ 如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你是否会认为老师的教学方法需要改进？ 你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？ 教师的教鞭 “不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我笨，没有学问无颜见爹娘 ……” “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”;Simple overview of central dogma;degradation;;多种因素纠缠在一起，形成复杂疾病;基因结构改变引起疾病的原理; 基因结构改变导致蛋白质结构、蛋白质产量发生改变，从而导致疾病。从本质上来说，均属于分子病。根据影响分子的类型可分为运输蛋白病、免疫蛋白病、胶原蛋白病等。分子病的内容将在《医学遗传学》讲述。 如果基因结构改变影响的是一类特殊蛋白质——酶，则称为酶蛋白病，这里详细阐述。;*;一、酶蛋白病研究简史 (1) 1908年：英国内科医生Garrod A首次提出先天性代谢病概念：他研究了尿黑酸尿症、白化病、戊糖尿症、胱氨酸尿症，认为这些疾病由代谢障碍产生，提出“先天性代谢缺陷”这一概念。 (2) 1941年：Beadle GW和Tatum EL，提出 “一个基因一种酶”。 (3) 1949年：Pauling L，提出镰状细胞贫血症是“分子病”。 (4) 1952 年：Cori C F和Cori G T, 研究了I型糖原贮积症的发病原因。 (3) 1953年：Jervis G A, 发现苯丙酮尿症由苯丙氨酸羟化酶缺陷引起。 (4) 1956年：Ingram VM，发现镰状细胞贫血的发病机理?6 Glu → ?6 Val，等等。 人类的酶有10 000种左右，但目前已明确的酶仅200多种。;二、根据酶活性的变化对酶蛋白进行分类 1. 酶活性降低：占绝大多数。 2. 酶活性升高;影响翻译后修饰和加工;酶活性 增高的原因 ;三、酶蛋白病发病机制; 酶缺乏致代谢底物堆积引起的疾病: 如糖原储积症; 酶缺乏致代谢中间产物堆积和排出引起的疾病：如半乳糖血症 ; 酶缺乏致旁路产物增多引起的疾病: 如苯丙酮尿症 ;氨基酸代谢异常;(一) 苯丙酮尿症 （ Phenylketonuria,PKU ）;*;*;*;*;*;附：从OMIM 查找疾病致病基因突变：以PKU为例;;;;;*;*;*;白化病患者; 糖代谢病 ;*;*;*;*;(二) 糖原贮积症 (glycogen storage disease);肝内葡萄糖6-磷酸酶（gG6Pase）缺乏，G6P不能转变??葡萄糖供组织利用，通过可逆反应而合成过多的肝糖原，引起患儿肝肿大。当不进食时极易发生低血糖。由于动用脂肪可以出现酮血症；G6P通过无氧酵解，生成大量乳酸，导致酸中毒。所以患者的肝大伴低血糖，发育不良，消瘦，身体矮小，常有出血倾向。肝活检见糖原含量增加。;Type I GSD;*;*;*; 脂类代谢病 ;*;*;*;*;*;*;*;*;基因表达异常引起的疾病原理;基因表达异常引起的疾病分类;1. 调控序列变异导致基因表达水平异常引起疾病;?地中海贫血的基因突变，可发现在多种结构，如调控序列的启动子区，结构基因区均可发生突变;2. DNA甲基化异常导致基因表达水平异常引起疾病;Manel Esteller, nature, 2007;3. 组蛋白异常修饰导致基因表达水平异常引起疾病; ;4. 非编码RNA异常导致基因表达水平异常引起疾病;miRNA与肿瘤发生示意图;5. 翻译后加工运输障碍引起疾病;6. 蛋白质降解异常引起疾病;7. 细胞信号转导异常引起疾病;例2：持续高血糖能够刺激心肌细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞的的二脂酰甘油DAG合成增加，进而刺激蛋白激酶C(PKC)的激活。活化的PKC促进血管紧张素转换酶ACE的表达，进而导致血管紧张素AngII水平升高；Ang II能够刺激蛋白质合成增加，可导致心肌重塑和心肌肥大。最终引起糖尿病性心肌病。;8. 病原生物基因引起疾病;基因结构异常和基因表达异常直接相互联系，相互影响。 如蛋白质翻译后修饰需要多种酶类参与，这些酶类的基因结构改变、表达水平改变均可导致蛋白质修饰障碍导致疾病。 在复杂疾病系统中，各种因素往往交织在一起，甚至互为因果，导致或促进疾病发生，下面以肿瘤的发生为例展示癌基因、抑癌基因基因结构、表达异常如何导致肿瘤。;肿瘤：泛指一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物（neoplasm）。 肿瘤85%为癌(carcinoma)，源于上皮细胞； 2%为肉瘤(sarcoma)，源于结缔组织、骨或肌肉组织； 5%为淋巴瘤(lymphoma)，源于免疫系统特别是脾及淋巴结的白细胞； 3%为白血病(leukemia)，源于骨髓造血细胞。 ;- Hanahan D,