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第三章 酰化反应 Acylation Reaction ;概 述 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应;第三章酰化反应;第三章酰化反应;分类： (1)根据接受酰基原子的不同可分为： 氧酰化、氮酰化、碳酰化;(2)根据引入是酰基不同可分为： 黄酰化、碳酰化(甲酰化、乙酰化、苯甲酰化) 如：对甲基苯磺酰氯制备对甲基苯磺酰胺;3 用途：药物中间体的合成、结构修饰和前体药物 羟基、胺基等基团的保护;第一节 氧原子的酰化反应 是在醇羟基或酚羟基上引入酰基生成酯的反应，因此又称酯化反应。;一 、醇的氧酰化 (一) 酰氯为酰化剂;1. 反应物结构影响：加成-消除机理 加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性： 若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用???反。 根据上述的反应机理可以看出，作为被酰化物质(醇)，其亲核性越强越容易被酰化。具有不同结构的被酰化物的亲核能力一般规律为；RCH2－＞R-NH-＞R-O－＞R-NH2＞R-OH。(难酯化的醇需AlCl3催化);?在消除阶段 反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。L—碱性越强，越不容易离去，Cl— 是很弱的碱，—OCOR的碱性较强些，OH— 、OR—是相当强的碱，NH2—是更强的碱。 RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH、RCOOR′ ＞RCONH2 ＞RCONR2′ R为吸电子基团利于反应, 为给电子基团不利于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行;2. 催化剂和溶剂 1）由于酰化反应过程中产生HCl，因此常加入碱中和，为了防止酰氯分解，一般采取分批加碱或降温。 2）活泼的酰氯在水中分解，因此需要非水溶剂(如苯和二氯甲烷)。 吡啶作为溶剂，不仅有催化作用，还可以替代碱溶液。; 制备位阻大的酯时，采用酰氯和吡啶的方法， 加入AgCN反应效果更好;(二) 酸酐为酰化剂 酸酐与醇的酰化是不可逆反应，酸酐为很强的酰化剂，使用于空间位阻大的叔醇、多元醇和高级不饱和脂肪醇的酰化。;一、影响因素 影响酸酐酰化的主要因??有：酸酐的结构、醇的结构、催化剂和反应条件等。 (1) 酸酐的结构： 常用的一元酸酐有乙酸酐、丙酸酐、二元酸酐有邻苯二甲酸酐等。 当酯化两个不同醇时，先用碳数多的较高级的醇与酸酐反应，生成单酯，在与碳数少的较低级醇在酸催化下，形成双酯。 ;单一酸酐应用有限，一般使用混合酸酐 i 羧酸-三氟乙酸混合酸酐（使用于立体位阻较大的羧酸的酯化，临时制备）;ii 羧酸-磺酸混合酸酐 ;iii羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐(Yamaguchi酯化);醇的结构对酰化反应的影响 立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇、烯丙醇 叔碳正离子倾向与水反应而逆转;(3)催化剂的影响;③碱催化: 无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、 NaOH) 去酸剂；有机碱：吡啶， Et3N ;(4)溶剂的影响 若反应过于剧烈，则需要加入一些惰性溶剂，如苯、甲苯、硝基苯等，如果反应平稳，可不用溶剂。因酸酐和酯都与水发生分解，所以严格控制反应体系中的水分。 酸酐作为酰化试剂，反应活性高，常用于反应困难，位阻大的醇羟基酰化，如：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成 ;(三) 羧酸酰化法;影响因素： (1) 羧酸的结构 R带吸电子基团-利于进行反应；R带给电子不利于反应。 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行。 羰基的a位连有不饱和基和芳基，除诱导效应外，还有共轭效应，使酸性增强。;醇的结构对酰化反应的影响 立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇、烯丙醇 叔碳正离子倾向与水反应而逆转;(3)反应温度和催化剂 a. 提高温度有利于提高反应速度。 b. 催化剂的影响：酸对酯化反应有很好的催化作用。 质子酸中，浓硫酸由于价格低，较好的催化性和吸水性，因此应用最广泛。 注：使用浓硫酸时，温度一般不宜超过160oC; 对于一些使用无机酸可能会影响到醇分子中的化学键 或官能团，可采用苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸。; 酸性树脂(Vesley)催化法: