生物化学：第十四章 药物在体内的转运和代谢转化.pptVIP

药学院 付蕾 制作 第十三章 药物在体内的转运与代谢转化 药物的转运与转化 药物自给药部位吸收进入血液，再由血液分布到全身各组织。在某些组织内，药物经过结构转化，使其激活或灭活（失效），最后，药物或其代谢物通过不同途径排出体外（排泄）。 药物生物转运：指药物的吸收、分布及排泄过程。 药物生物转化：指药物结构转化或代谢变化。 药物消除：指药物经代谢转化而灭活以及排泄的过程。 药物的体内过程 药物的吸收、分布、代谢及排泄过程的动态变化，称药物的体内过程。 药物的转运与转化往往是同时进行，转运与转化除与药物的理化性状、化学结构、剂量、剂型等有关外，机体的机能状态、组织对药物的亲和力，尤其是生物膜的结构和功能与其有密切的联系。 1、药物代谢转化（药物的生物转化）：指体内正常不应有的外来有机化合物（内源性、外源性),在体内进行的代谢转化。结果增加其水溶性，使其易于排出体外。 2、药物代谢转化的部位－－肝脏 3、药物代谢酶－－肝细胞微粒体（主要）、其次是细胞可溶性部分 4、药物代谢转化反应类型 第一相反应：氧化反应、还原反应、水解反应 第二相反应：结合反应 药物代谢转化概述 药物代谢的第一相反应 是指在药物分子中引入极性基团，如羟基、羧基、胺基等，或改变药物分子原有的官能团，从而使药物分子失活或产生新的生理作用（如药物被激活、新的毒副作用等）。 其目的：一方面使极性增加有利于排泄；另一方面以便进行第二相生物转化。 第一相生物转化主要是氧化反应、还原反应和水解反应。 一、氧化反应 1. 微粒体依赖P450的加单氧酶系： 其中最重要的是依赖P450的加单氧酶。 存在部位：微粒体内（滑面内质网） 组成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素 P450还原酶 催化的基本反应 RH+O2+NADPH+H+ ? ROH+NADP++H2O 基本特点： 能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，生成羟化物，所以称为羟化酶；另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。 加单氧酶反应 产物：羟化物或环氧化物 举例： 苯胺 对氨基苯酚 多环芳烃的生 物转化过程 2. 线粒体单胺氧化酶系 单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO) 存在部位：线粒体内 催化的反应 催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛 RCH2NH2+O2+H2O2 RCHO+NH3+H2O 3. 醇脱氢酶及醛脱氢酶系 存在部位：胞液中 催化的反应 醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase, ADH）催化醇类氧化成醛。 醛脱氢酶（aldehyde dehydrogenase, ALDH）催化醛类生成酸。 二、还原反应 ＊硝基还原酶类 (nitroreductase) ＊偶氮还原酶类 (azoreductase) 还原产物：相应胺类 许多化妆品和染料是偶氮化合物，肝细胞的偶氮或硝基化合物还原酶（存在微粒体，需要NADH或NADPH参与）分别使偶氮苯和硝基苯还原成胺。 三、水解反应--多种水解酶类 结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应。 结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团。 四、结合反应 1. 葡萄糖醛酸结合反应——最多见的结合反应 * 葡萄糖醛酸基的直接供体 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA） * 催化酶 葡萄糖醛酸基转移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT) 举例： 吗啡、可待因、类固醇等在体内由微粒体中的葡糖醛酸转移酶催化UDPGA进行反应，使其水溶性增加，易于排泄。除肝脏外，肾、肠粘膜也能进行葡萄糖醛酸结合反应。 雌酮 2. 硫酸结合反应 * 硫酸供体 3′－磷酸腺苷5′－磷酸硫酸（PAPS） * 催化酶 硫酸转移酶 （sulfate transferase） 举例 雌酮硫酸酯 含羟基化合物或芳香族胺类的氨基可发生硫酸盐结合反应，生成硫酸酯化合物。 3. 酰基化反应 乙酰结合反应是多种芳香胺的结合形式，通常磺胺乙酰化即失去抗菌活性，水溶性反而降低，在乙酰化结合反应中结合剂必先活化为乙酰CoA。 环氧萘 　　　　　　　S-二氢萘醇谷胱甘肽 4. 谷胱甘肽结合反应 许多卤代化合物和环氧化合物可与GSH结合，该结合物主要从胆汁排泄，或进一步代谢，再乙酰化后生成硫醚尿酸随尿排出。 6.甲基化反应 5. 甘氨酸结合反应 胆酸 ＋ 甘氨酸 甘氨胆酸 尼克酰胺