5.2 药物的 I 相代谢.pdfVIP

第五章 药物代谢 Drug Metabolism 第二节、药物的I相代谢 部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾 主要存在于细胞的内质网、微粒体、胞液、溶酶体以及核膜和胞浆 膜中； 微粒体酶系：主要存在于肝脏； 非微粒体酶系：在肝脏、血液及其他组织中； 药物的Ι相代谢中最常见的反应有氧化、还原和水解等； 一、氧化反应 （一）氧化酶及其组织分布 1.CYP450(cytochrome P450) 又称CYP450依赖的混合功能氧化酶(mixed function oxidase) 基因表达的氨基酸同源性大于40%的视为同一家族，如CYP3； 氨基酸同源性大于55%的视为同一亚家族，如CYP3A； 每一个亚族中的单个形式的CYP450酶，如CYP3A4. CPY450酶系是膜结合蛋白，存在于很多生物体内 2.黄素单加氧酶:Flavin-containing monooxygenase (FMOs) 人类: FMO1-FMO5. 成人肝脏:FMO3 和 FMO5 成人肾和肺:FMO1 和 FMO2表达高 胎儿肝脏: FMO1 和 FMO5 底物：含氮、硫、磷、硒和其他亲核杂原子的化合物和药物的氧化 3.单胺氧化酶 Monoamine oxidase (MAO) 是机体参与胺类物质代谢的主要酶类，其底物主要为单胺类药物。  MAO-A: Catecholamine（儿茶酚胺）, tyramine（络氨） 底物：儿茶酚胺和含有羟基的胺类物质 部位：主要存在于肾上腺素神经元内；  MAO-B：代谢不含羟基的胺类物质， 部位：主要存在于5-羟色胺能神经元和神经胶质细胞中 （二）氧化反应类型 1.侧链烷基氧化反应：将烷基氧化成醇或酸； 如甲苯磺丁脲的甲基氧化 侧链烷基的氧化反应 甲苯磺丁脲中甲基的氧化反应 2.醛（酮）基的氧化反应：—CHO可被氧化成—COOH； 如：视黄醛的醛基通过氧化生成相应的羧酸。 视黄醛中醛基的氧化反应过程 3.氮原子的氧化反应：主要为N-羟基化反应，底物主要为伯 胺、仲胺、芳胺及芳基酰胺； 如氮苯砜的氧化。 氮苯砜中氨基的氧化反应 4.硫原子的氧化反应：一般都直接生成亚砜或砜类化合物。 酶：黄素单加氧酶和CYP450酶； 如奥美拉唑中硫的氧化 奥美拉唑中硫原子的氧化反应 5.连接在杂原子上烷基的氧化：主要是N、O和S，母体药物生成 相应的酚、胺和巯基化合物。该反应以甲基和乙基最容易发生 如：非那西丁的氧化 非那西丁中乙基的氧化 二、还原反应 （一）还原酶及其组织分布 主要针对药物结构中的羰基、羟基、硝基和偶氮基等功能基团； 主要酶：还原型黄素腺嘌呤二核苷酸（FADH ）和CYP450酶； 分布：肝脏、肾脏、肺、消化系统以及大脑的表达量较高；  乙醇脱氢酶，Alcohol dehydrogenase (ADH)  醛酮还原酶，Aldehyde-ketone reductase(AKRs)  羰基还原酶，carbonyl reductase （CBRs ）  醌还原酶， Quinone reductase  CYP reductase  消化道细菌产生的还原酶 （二）还原反应类型 1.CYP450参与的还原反应 （1）脱卤还原反应：CYP450也具有还原酶的特性，卤原子脱去 生成相应的卤代烃，或由氢原子取代； 如氟烷的还原反应； 氟烷的还原反应 （2）硝基还原反应：CYP450可将药物结构中的硝基还原成氨基 如齐多夫定还原反应； 齐多夫定的还原反应 2.醛-酮还原酶（AKRs）的还原反应：以NADP(H)为辅助因子； 底物：多种内源性和外源性物质； 如：纳若酮的还原反应；