5.6 药物代谢在合理用药及新药研发中的应用.pdfVIP

第五章 药物代谢 Drug Metabolism 第六节 药物代谢在合理用药及新药研发中的应用  在新药研发中使用其方法可以快速筛选出代谢稳定、具有多种清 除途径、相互作用低的化合物，加快新药研发过程。  探索代谢的规律，提高药物生物利用度和药效，避免和降低药物 的毒副作用。 一、个体化用药和药物毒性的预测 （一）药物代谢酶与个体化用药：药物代谢酶的多态性包括I 相代谢酶和II相代谢酶，这些酶编码基因的多态性通常会导 致酶的活性下降、丧失或增强。 （二）基于代谢的药物毒性预测：临床前动物实验中研究动物和 人之间的代谢方式、途径及毒性差异，尽可能选择与人代谢相近 的实验动物进行研究。 （三）基于代谢的药物-药物相互作用的合理用药：临床上多种药 物联合用药不可避免产生药物间相互作用，包括对代谢酶活性的 诱导或抑制。 二、药物代谢研究在新药研究中的应用  通过改变化学结构降低代谢清除率  药物的代谢研究可预测候选药物在体内的可能代谢物及其 潜在的活性与毒性，从而合成更为安全有效的候选药物。 （一）新药研发中药物代谢研究的作用  在一个药物的整个研发周期中，进行药物代谢研究的类型取决 于药物研发的阶段。  对于创新药物的研究，要求了解其在体内的代谢情况，包括： 代谢类型、主要代谢途径及其可能涉及的代谢酶。 （二）筛选新的化学实体  需要有理想的生物利用度和生物半衰期等药动学参数，药物研 发早期阶段需要研究候选化合物的代谢稳定性、消除途径、酶 抑制或诱导等；  药物代谢研究还可预知代谢物潜在的活性与毒性。 （三）药物代谢与前体药物设计  利用制剂技术来减少或避免首过效应，提高药物生物利用度。  左旋多巴制成左旋多巴的肠溶泡腾片。  将左旋多巴与脱羧酶抑制剂卡比多巴或盐酸苄丝肼合用，组成 复方片。 （四）药物代谢与制剂设计 利用制剂技术来减少或避免首过效应，提高药物生物利用度； 利用代谢酶饱和现象，增加药物的吸收量； 如：左旋多巴的肠溶泡腾片； 左旋多巴复方制剂： 左旋多巴+卡比多巴 左旋多巴+盐酸苄丝肼 口服复方片和普通片后左旋多巴及多巴胺的血药浓度 三、与代谢酶相关转运体 （一）外排转运体在药物代谢中的作用 外排转运体会影响细胞内药物浓度及代谢产物的浓度。 （二）基于外排转运和代谢的药物间相互作用 外排转运体在肝肠细胞摄取与外排药物中发挥重要作用。如 ：瑞舒伐他汀与环孢素的相互作用。