纳米药物晶体的制备技术介质碾磨法及nanocrystal技术.docxVIP

纳米药物晶体的制备技术——介质碾磨法及 Nanocrystal 技 术 介质碾磨法是一类典型的湿法碾磨技术 (wet milling) ，20 世纪前期已宽泛用于食品、化工、冶金等行业。 20 世纪 90 年代初， NanoSystem 企业（现为 Elan 企业）首先申请专 利，将介质碾磨法用于纳米药物晶体的制备， 称之为“纳米晶体技术（ NanoCrystal technology ）”。介质碾磨法的制备技术主要波及碾磨机和碾磨介质。碾磨过程是将分别有药物粉 末的液体与一定量碾磨介质置于关闭的碾磨室中，碾磨杆带动桨片高速转动，使药物粒子之间、药物粒子与碾磨介质及器壁之间发生持续的强烈撞击，进而制得纳米粒子。影响碾磨效果的因素除药物性质、稳定剂种类和用量外，还有接触 点(contact point) 数目和应力强度 (stress intensity) 等因素。碾磨介质按材料不同可分为玻璃珠、 陶瓷珠 (铈或钇稳定的氧 化锆 )、不锈钢珠和高交联度聚苯乙烯树脂包衣小球等。 碾磨介质的粒径和用量对碾磨效果影响较大，往常采用粒径数百 微米到数毫米不等的球形珠，用量约占整个碾磨室体积的 2/3 。 研磨过程多采用循环模式，即初次碾磨后大颗粒药物和碾磨 介质被截留在碾磨室，通过滤网的小粒子药物进入再循环室 进行新一轮碾磨，直到粒径切合要求。碾磨介质粒径越小， 同样重量下数量和接触点越多，碰撞频次越高，碾磨效果越 好。一般最终得到的药物粒子粒径与碾磨介质的粒径直接相 关，约为后者的 1/1 000 ，即若碾磨珠粒径 200 μ m，所得产 物的平均粒径约为 200 nm 。 转速是碾磨机的重要参数之一，决定着整个体系的动能。转 速越高，粒子运动越快，则碾磨效率越高。往常碾磨机中心 杆转速达每分钟上千转，液面的圆周线速度为 5～15 m/s 。 当介质粒径小于 100 μm时，介质空隙起着过滤作用，将大 粒子截留并打坏，因此能在低于 4 m/s 的圆周线速度下同样 得到小粒径的粒子，这种改进的技术被称为轻柔分别 (mild dispersion) 。 该法采用极小粒径的碾磨介质，利用多重轻柔碰撞 (multiple mild contacts) 代替单次强烈碰撞， 在不降低效率的前提下使 碾磨过程更温和。其他，关于热不稳定药物，碾磨室内需装 配冷却系统，防备碾磨时温度升高影响药物的稳定性。 碾磨分别过程波及晶体的破碎、稳定剂在药物表面的吸附和 解吸附、药物的溶解和重结晶、粒子的聚集和分别以及高分 子胶束的形成等一系列复杂过程，需要设计周详的实验条件 和参数，否则难以获得稳定性优秀的纳米晶体。如某些高分 子稳定剂的加入会增加碾磨体系的黏性，并在循环过程中堵 塞滤网；一些玻璃珠属于碱石灰系列，不适于 pH 敏感型药 物。 介质碾磨法制备过程简单，适用于水相和有机相均不溶的药 物，产物粒径可控，重现性好，易于放大生产。但介质的磨 损残留是该法的一大缺陷，往常不适于注射途径给药及用于 治疗慢性疾病的药物。 Elan 企业的纳米晶体技术采用高交联 度聚苯乙烯树脂作为碾磨介质， 残留单体小于 5× 10-8 ，生产 过程中带入的不溶性杂质小于 5× 10-5 。其他，随着轻柔分 散技术的应用，碾磨过程可在较短时间和较温和条件下进行， 也能有效减少或防止污染。 Nanocrystal  技术的由来 介质碾磨法是一类典型的湿法碾磨技术  (wet milling)  ，20  世 纪前期已宽泛用于食品、化工、冶金等行业。  20 世纪  90 年 代初， NanoSystem 企业（现为 Elan 企业）首先申请专利， 将介质碾磨法用于纳米药物晶体的制备， 称之为“纳米晶体技 术（ NanoCrystal technology ）”。 Nanocrystal 顾名思义是纳米级其他药物晶体，当药物粒径 被粉碎至纳米级别， 溶解度会大幅增加。 2011 年，Alkermes 通过 9.5 亿美元的部门收购，将该技术平台收入囊中。 Nanocrystal 已是一项宽泛应用的新技术。截止当前，已有 十余个使用  Nanocrystal  技术的药物获得  FDA  批准上市，卖 到  100  多个国家或地域，年销售总额超过  30 亿美元。 Nanocrystal  技术是通过高强度的机械能将药物粉碎到  20 微 米以下，然后分别在特定基质中使其长期稳定存在的一门技 术。 Nanocrystal 不同于纳米粒，其药物并非包载在高分子 材料中， Nanocrystal 也不同于固体分别体，其内部有药物 晶体存在。 Nanocrystal 的机理就是通过降低分子粒径而大幅增加比表面积以达到提高溶出速率的效果，不只如此