化学制药技术诺氟沙星简介诺氟沙星简介及合成中涉及的单元反应.docxVIP

PAGE 1 《典型化学原料药的仿制开发》单元教材 ——诺氟沙星简介及合成中涉及的单元反应 一、诺氟沙星简介 诺氟沙星的化学名为1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸， 1-Ethyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quino-linecarboxylic acid，化学结构式为： 诺氟沙星为微黄色针状晶体或结晶性粉末，mp.216~220℃，易溶于酸及碱，为溶于水。 诺氟沙星的制备方法很多，按不同原料及路线划分可有十几种。我国工业生产以路线一为主。近几年来，许多新工艺在诺氟沙星生产中获得应用，其中以路线二，即硼鳌合物法收率高，操作简便，单耗低，且质量较好。 合成路线如下： 路线一： 路线二： 二、实验方法 （一）3，4-二氯硝基苯的制备 在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的四颈瓶中，先加入硝酸51 g，水浴冷却下，滴加硫酸79 g，控制滴加速度，使温度保持在50℃以下。滴加完毕，换滴液漏斗，于40~50℃内滴加邻二氯苯35 g，40 min内滴完，升温至60℃，反应2 h，静置分层，取上层油状液体倾入5倍量水中，搅拌，固化，放置30 min，过滤，水洗至pH 6~7，真空干燥，称重，计算收率。 注释： 1. 本反应是用混酸硝化。硫酸可以防止副反应的进行，并可以增加被硝化物的溶解度；硝酸生成NO2+，是硝化剂。 2. 此硝化反应需达到40℃才能反应，低于此温度，滴加混酸会导致大量混酸聚集，一旦反应引发，聚集的混酸会使反应温度急剧升高，生成许多副产物，因此滴加混酸时应调节滴加速度，控制反应温度在40~50℃。 3. 上述方法所得的产品纯度已经足够用于下步反应，如要得到较纯的产品，可以采用水蒸汽蒸馏或减压蒸馏的方法。 4. 3，4-二氯硝基苯的mp.39~41℃，不能用红外灯或烘箱干燥。 （二） 4-氟-3-氯-硝基苯的合成 在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、氯化钙干燥管的四颈瓶中，加入3，4-二氯硝基苯40 g、无水二甲亚砜73 g、无水氟化钾23 g，升温到回流温度194~198℃，在此温度下快速搅拌1~1.5 h，冷却至50℃左右，加入75 mL水，充分搅拌，倒入分液漏斗中，静置分层，分出下层油状物。安装水蒸气蒸馏装置，进行水蒸气蒸馏，得淡黄色固体，过滤，水洗至中性，真空干燥，得4-氟-3-氯-硝基苯。 注释： 1. 该步氟化反应为绝对无水反应，一切仪器及药品必须绝对无水，微量水会导致收率大幅下降。 2. 为保证反应液的无水状态，可在刚回流时蒸出少量二甲亚砜，将反应液中的微量水分带出。 3. 进行水蒸气蒸馏时，少量冷凝水就已足够，大量冷凝水会导致4-氟-3-氯-硝基苯固化，堵塞冷凝管。 （三） 4-氟-3-氯-苯胺的制备 在装有搅拌、回流冷凝器、温度计的三颈瓶中投入铁粉51.5 g、水173 mL、氯化钠4.3 g、浓盐酸2 mL，搅拌下于100℃活化10 min，降温至85℃，在快速搅拌下，先加入4-氟-3-氯-硝基苯15 g，温度自然升至95℃，10 min后再加入4-氟-3-氯-硝基苯15 g，于95℃反应2 h，然后将反应液进行水蒸气蒸馏，馏出液中加入冰，使产品固化完全，过滤，于30℃下干燥，得4-氟-3-氯-苯胺，mp.44~47℃。 注释： 1. 胺的制备通常是在盐酸或醋酸存在下用铁粉还原硝基化合物而制得。该法原料便宜，操作简便，收率稳定，适于工业生产。 2. 铁粉由于表面上有氧化铁膜，需经活化才能反应，铁粉粗细一般以60目为宜。 3. 由于铁粉密度较大，搅拌速度慢则不能将铁粉搅匀，会在烧瓶下部结块，影响收率，因此该反应应剧烈搅拌。 4. 水蒸气蒸馏应控制冷凝水的流速，防止4-氟-3-氯-苯胺固化，堵塞冷凝管。 5. 4-氟-3-氯-苯胺的熔点低（40~43℃），故应低温干燥。 （四）乙氧基次甲基丙二酸二乙酯（EMME）的制备 在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗、蒸馏装置的四颈瓶中，加入原甲酸三乙酯78 g，ZnCl2 0.1 g，搅拌，加热，升温至120℃，蒸出乙醇，降温至70℃，于70~80℃内滴加第二批原甲酸三乙酯20 g及醋酐6 g，于0.5 h内滴完，然后升温到152~156℃，保温反应2 h。冷却至室温，将反应液倾入圆底烧瓶中，水泵减压回收原甲酸三乙酯（bp.140℃，70℃ / 5333 Pa）。冷到室温，换油泵进行减压蒸馏，收集120~140℃ / 666.6 Pa的馏分，得乙氧基次甲基丙二酸二乙酯。 注释： 1. 本反应是一缩合反应，ZnCl2是Lewis酸，作为催化剂。 2. 减压蒸馏所需真空度要达666.6 Pa以上，才可进行蒸馏操作，真空度小，蒸馏温度高，导致收率下降。 3. 减压回收