钯催化插羰反应.docVIP

经典化学合成反响标准操作 钯催化的插羰反响 编者：钱占山 药明康德新药开发有限企业化学合成部 药明康德内部保密资料 经典合成反响标准操作 — 钯催化的插羰反响 药明康德新药开发有限企业 Contents 1． 序言????????????????????????? 2-3 2． 插羰反响制备羧酸及其衍生物 ????????????? 4-15 3． 插羰反响制备羧酸实验操作 ?????????????? 15-16 4． 插羰反响制备羧酸酯实验操作 ???????????? 16-19 5． 插羰反响制备酰胺实验操作 ????????????? 19-20 6． 插羰反响制备醛 ??????????????????? 20 7． 插羰反响制备醛实验操作 ??????????????? 21-22 8． 插羰反响制备酮 ??????????????? 22-30 9． 插羰反响制备酮实验操作 ??????????????? 30-31 药明康德内部保密资料 Page 1 of 31 经典合成反响标准操作 — 钯催化的插羰反响 药明康德新药开发有限企业 序言 在有机合成中，钯催化的反响是一类特别有用的反响，它提供了一种形成碳 -碳键 的独特的方法。这类反响的优点： 1、不需要加入其他氧化剂催化； 2、只要催化量的钯 催化剂。钯催化的插羰反响是这类反响中应用最为宽泛的反响之一，在这里我们将重点 介绍它。 尽人皆知，在格氏反响中单质镁金属与带有 sp3 杂化碳原子的有机卤化物（烷基卤 化物）反响要比带有 sp2 杂化碳原子的有机卤化物（芳基和烯基卤化物）反响更容易。 而与此相反，钯的络合物与含有 sp2 杂化碳原子的有机卤化物反响更容易。换句话说， 烯基和芳基卤化物特别容易与 Pd(0)发生氧化加成反响， 进而生成含有钯 -碳 б-键的络合 物中间体 1；然后，不饱和化合物（比如：烯烃、共轭二烯、炔烃和一氧化碳等）插入到钯 -碳键之间；最后，经过复原消去或许 β -氢消去反响生成相应的目标化合物。与此同时，Pd(0)催化剂得以重生并开始新的催化循环。 由此可见，正是因为生成了这种含有钯 -碳б -键的络合物中间体，才使得接下来的插入和金属转移过程变成可能。 实考证明， Pd 的配合物比较容易与碘化物和溴化物发生氧化加成反响。碘化物可 以在不加入任何膦配体的条件下，只用 Pd(dba)3、Pd(OAc)2 甚至是 Pd/C 作催化剂即可 发生反响。而溴化物的反响一般是需要膦配体的。可是氯化物在一般的条件下是特别惰 性的，只有用较强给电子性的具有双配位基（ bidentate）的配体（如 dppp），同时在非 常强烈的条件下才能发生反响。比如氯苯的钯催化反响往往要加入 Cr(CO)3，目的是利 用它的强吸电子性活化 Cl-C 键。应当指出的是， 为了中和反响生成的 HX 酸，碱（ R3N、 NaOAc、 KOAc 、Na2CO3、 K 2CO3 等）的使用是必需的。 除了卤化物以外，类卤化物 R-X = ArCO-Cl, ArSO2-Cl, Ar-N 2 +X -, R-OP(O)(OR)2, R-OSO2CF3 (OTf), R-OSO 2Rf (R f = perfluoroaikyl), R-OSO 2F, R-OSO2CH3 和 Ar-ArI +是很 好的离去基团，它们也能与 Pd(0)发生氧化加成反响进而形成芳基和烯基钯配合物中间 体。可是，这些离去基团关于 Pd(0)的反响活性是各不相同的，它们中的某些化合物往 往只能和某些特定的底物在特别特殊条件下发生反响。 最有用的类卤化物是酚的三氟甲磺酸芳基酯和从羰基化合物派生出来的三氟甲磺 酸烯醇酯。芳酰基卤化物和磺酰基卤化物经过先与 Pd(0)发生氧化加成反响，紧接着脱 去 CO 和 SO2 就形成了芳基钯配合物。此外，苯的重氮盐是形成芳基钯配合物的最活泼反响源。 药明康德内部保密资料 Page 2 of 31 经典合成反响标准操作 — 钯催化的插羰反响 药明康德新药开发有限企业 烷基卤化物和 Pd(0)的氧化加成反响是特别迟缓的。而且，经过烷基卤化物的氧化 加成反响得到的烷基钯配合物经过 β-氢除去之后，反响就停止在这一阶段，而不再进 行插入或金属转移过程。关于炔基卤化物来说，虽然没有太多的文件报道，可是炔基碘 化物确实能够和 Pd(0)反响生成炔基钯配合物。 药明康德内部保密资料 Page 3 of 31 经典合成反响标准操作 — 钯催化的插羰反响 药明康德新药开发有限企业 插羰反响制备羧酸及其衍生物 芳基和烯基卤化物在温和条件下的钯催化插羰反响是合成羰基化合物的特别有用 的合成方法。反响机理是芳基和烯基卤化物先和 Pd(0)发生氧化加成反响生成芳基或烯 基钯配合物，