药物化学培训教程.pptx

药物化学Medicinal Chemistry;药物化学 应用化学的手段和现代科学技术来研究化学药物的化学结构、理化性质、合成工艺、构效关系、体内代谢以及寻找新药的途径与方法的综合性应用基础学科。 ;药物化学的两个英文名称;制药化学;临床药物化学;第二部分  基本概念、基本知识及重点、难点;一、药物化学的主要研究任务 ;任务一: 提供理论基础 ;任务二：化学药物生产的方法和工艺（化学制药工艺学 ）;任务三：探索开发新药的途径和方法 （新药设计与开发,药物设计学） ;二、药物化学的历史与现状 ;发现阶段;发展阶段 ;20－30年代 ：麻醉药、镇静药、镇痛药、解热镇痛药已广泛使用 。 构效关系研究兴起，其特点是寻找起作用的“药效基团”。 30年代以后：药物化学与实验药理学的紧密结合，大大加快了药物开发进度。 开创了药物体内代谢产物作为先导物进行开发新药的先例，形成了抗代谢药的药物新类型。 ;青霉素是第一个被发现的抗生素，是划时代的成就。随后四环素、链霉素、氯霉素、红霉素等抗生素相继问世，是药物化学对人类的重要贡献。 40年代第一个抗肿瘤药物氮芥作为生物烷化剂用于临床，开始了肿瘤化学治疗历程。 60年代发现甾体口服避孕药，对皮质激素构效关系的研究发现了高效皮质激素药物，代替天然来源的药物，甾体激素已成为一类重要的药物。 ;设计阶段 ;药物研发的困难;药物安全性评价提出的背景;Clinical Trials of New Drugs;低效益的状况制约了医药产业R&D的投入 影响新一轮具有自主知识产权的“重磅炸弹”式产品的研究与开发 无法在国际和国内市场赢得丰厚的利润，陷入恶性循环;药物设计学进程;三、药物靶点;结构非特异性药物与结构特异性药物;结构非特异性药物与结构特异性药物;（二）常见的药物靶点;1．受体;2．酶;3. 以离子通道为靶点;4. 以核酸为靶点;直接作用于核酸的调控方式;四、构效关系;四、构效关系Structure-Activity Relationships;药物作用过程优化目的;（三）药物理化性质对药效的影响 ;脂水分配系数;溶解度对药效的影响 ;解离度对药效的影响 ;(四)药物立体异构对药效的影响 ;药物立体异构对??效的影响 ;1.几何异构对药理活性的影响 ;;2. 光学异构对药理活性的影响 ;;光学异构体呈现不同类型的活性;3．手性药物 ;五、药物与靶点之间的相互作用力 ;先导化合物，简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质 先导化合物尽管有一定生物活性，但因为存在很多缺陷不能成为药物候选物进行临床研究。这主要包括生物活性不够高，化学结构不稳定;（一）从天然资源中获得先导化合物 ;微生物来源： （1）抗生素类药物 青霉素（1940年发现并分离得到纯品） （2）?-内酰胺酶抑制剂  克拉维酸（Clavulanic acid) ;（二）以现有的药物作为先导物;1 由药物副作用发现先导化合物;通过药物代谢研究得到先导物;用活性内源性物质作先导化合物;七、先导化合物优化;（一）药效团的确定;（二）生物电子等排原理;分类;经典生物电子等排体原子和基团 ;1．一价电子等排体 ;2．二价电子等排体 ;非经典的生物电子等排体 ;可替代性基团 ;四氮唑基团可作为羧基的可交换基团 ;环与非环结构的替代 ;（三） 前药原理;（三） 前药原理 ;1 增加药物的代谢稳定性;提高药物靶向性和选择性;提高药物靶向性和选择性;消除药物的副作用或毒性以及不适气味;（四）拼合原理 ;（五）软药;软药定义;内容小结;;9、春去春又回，新桃换旧符。在那桃花盛开的地方，在这醉人芬芳的季节，愿你生活像春天一样阳光，心情像桃花一样美丽，日子像桃子一样甜蜜。12月-2012月-20Wednesday, December 30, 2020 10、人的志向通常和他们的能力成正比例。01:11:0001:11:0001:1112/30/2020 1:11:00 AM 11、夫学须志也，才须学也，非学无以广才，非志无以成学。12月-2001:11:0001:11Dec-2030-Dec-20 12、越是无能的人，越喜欢挑剔别人的错儿。01:11:0001:11:0001:11Wednesday, December 30, 2020 13、志不立，天下无可成之事。12月-2012月-2001:11:0001:11:00December 30, 2020 14、Thank you very much for taking me with you on that splendid outing to London. It was the fir