双磷酸盐类药物的研究进展王杰军教授.pptxVIP

双膦酸盐类药物的研究进展上海长征医院王杰军双磷酸盐药物的分类与进展通用名上市国家国内上市时间目前代表生产厂家依替膦酸钠(Etidronate)美国1996年依 膦邦得林江苏正大天晴药业成都制药厂氯屈膦酸钠Clodronate芬兰1988年骨 膦固 令德国先灵制药南京制药帕米膦酸二钠Pamidronate瑞士1996年阿可达博 宁诺华制药深圳海王制药阿伦膦酸钠Alendrinate美国1998年福善美默沙东制药伊班膦酸钠Ibandronate德国2001年艾 本河北医科大学生物工程中心唑来膦酸Zoledronate瑞士2004年天晴依泰江苏正大天晴药业双 膦 酸 盐 分 类含氨基不含氨基 Clodronate 细胞内 代谢形成 β – γ 亚甲蓝 累积 破骨细胞活性降低 Alendrinate 、Ibandronate 抑制 GTP结合蛋白 转录后的修饰 破骨细胞活性丧失 破骨细胞调亡O氯屈磷酸钠HO P OHCl C ClHO P OHO（一代）帕米磷酸二钠OHO P ONaH2NCH2 C OHHO P ONaO（二代）伊班磷酸钠（三代）OHO P ONaCH3(CH2)4NCH2CH2 C OHH2OCH2HO P OHO唑来膦酸最新一代、强效双磷酸盐1,2杂环中含氮的双磷酸盐，组成：一个双磷酸盐骨架结构 引入含氮咪唑环、在关键位上含有2个氮原子Ref1. Green JR, Müller K, Jaeggi KA. Preclinical pharmacology of CGP 42446, a new, potent, heterocyclic bisphosphonate compound. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751. Ref2. Green JR, Seltenmeyer Y, Jaeggi KA, Widler L. Renal tolerability pro novel, potent bisphosphonates in two short-term rat models. Pharmacol Toxicol. 1997;80:225-230.几种双膦酸盐作用强度比较 双磷酸盐 抗骨吸收能力 Etidronate 1 Clodronate 10 Pamidronate 100 Risedronate 5,000-10,000 Alendronate 1,000 Ibandronate 10,000 Zoledronate 20,000Ref1:Fleisch H.Bisphonates:Pharmacology and use in the treatment of tumor-induced hypercalcaemia and metastatic bone disease.Drugs,199:,42:919双膦酸盐在体内作用强度的比较Zoledronic Acid103IbandronateRisedronate102OlpadronateAlendronate体外相对抑制强度（小鼠颅盖骨培养）PamidronateClodronate101Neridronater = 0.97Etidronate100100101102103104105106体内相对抑制强度，高钙血症小鼠Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.双膦酸盐的相对抑制强度1900847800700600体内相对于PAm的强度线性标度高钙血症大鼠50040030020010043.6035.907.442.770.051.000cloolpalerisibazolpamRef1: Green JR, Müller K, Jaeggi KA. Preclinical pharmacology of CGP 42446, a new, potent, heterocyclic bisphosphonate compound. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.筛查理想的双膦酸盐药物在新的药物学模型中筛查出300种双膦酸盐类似物目标：新的化学结构抗骨吸收能力更强骨盐沉着作用降低肾脏和胃肠耐受性好生物利用度提高骨破坏的机理骨细胞生理学破骨细胞 内衬细胞成骨细胞类骨质矿化骨骨细胞生理学成骨细胞 破骨细胞前体增殖活化破骨细胞占据吸收空洞蛋白水解酶H+合成骨基质溶解的骨盐消化的有机质钙盐沉积钙盐沉积的骨双磷酸盐的作用