疾病与人类健康肿瘤与癌症.pptVIP

第九章 疾病与人类健康;疾病的发生其实都直接或间接与基因有关。人类疾病都是“基因病”。可将人类疾病分为三大类： 经典单基因病 主要病因是某个基因位点上产生了缺陷等位基因。 多基因病 病的发生涉及多个基因及调控这些基因表达的环境因子之间的相互作用 。 获得性基因病 由病原微生物感染引起的传染病，病原 基因组与人类基因组相互作用的结果，都涉及基因结构与表达模式的改变。;9.1 肿瘤与癌症;图（9-1）肿瘤组织示意图;癌基因（oncogene）可分为两大类：一类是病毒癌基因（viral oncogene,v-onc），编码病毒癌基因的主要有DNA病毒和RNA病毒。第二类是细胞转化基因可能就是存在于人体正常细胞中的原癌基因的突变产物，广泛存在于生物界，有相当高的保守性，属于“看家基因”，正常表达时对细胞的生长和分化有调控的作用。;反转录病毒致癌基因 1910年，Rous就发现带有??瘤病毒（一种反转录病毒）的鸡肉瘤无细胞滤液能在鸡体内诱发新的肉瘤。这种病毒的基因组是由单链RNA组成的，一般只有6-9kb。;疾病与人类健康肿瘤与癌症;图（9-3）反转录基因结构示意图;整合的反转录病毒DNA分子称为原病毒（provirus）,它能指导病毒m RNA 的合成，并利用宿主细胞中的蛋白质合成机器，翻译生成病毒外壳蛋白等，最后组装成病毒颗粒。已经在各种反转录病毒中发现了许多致癌基因，它们感染后诱导宿主产生肿瘤的主要原因是激活特定基因表达；破坏宿主细胞本身固有的平衡，导致细胞发生转化。 ;1急性转化型和非急性转化型 根据反转录病毒转化细胞的能力，将其分为两大类：一类为急性转化型，另一类则称为非急性转化型。;v-onc 基因的起源 反转录病毒基因组中所带有的onc基因并非来自病毒本身而是这些病毒在感染动物或人体之后获得的细胞原癌基因。各种脊椎动物染色体DNA上都有与src相类似的DNA序列，说明它是正常细胞所固有的，是调控细胞生长和增殖的正常细胞基因。 原癌基因是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高等保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤;图（8-5）劳斯氏肉瘤病毒基因结构及c-src原癌基因的转变;疾病与人类健康肿瘤与癌症;疾病与人类健康肿瘤与癌症;;原癌基因（细胞转化基因）产物及分类 病毒感染会诱发细胞癌变外，非病毒因子（如放射性物质化学试剂亚硝酸，烷化剂等）也能诱导细胞转化。通过某种激活机制改变了细胞内原有的遗传信息，使细胞发生恶性转化。充分说明内源基因在细胞转化中的地位。引起细胞恶性转化的因子仍然是DNA，化学诱变后的细胞中同样存在着决定细胞命运的致癌基因。;疾病与人类健康肿瘤与癌症;根据原癌基因产物在细胞中的位置，可将其分为3类： 第一类：与膜结合的蛋白，主要有erbB、neu、fms、mas、src基因产物； 第二类：可溶性蛋白，包括mas、sis、fps基因产物； 第三类：核蛋白，包括myc、ets、jun、和myb等基因产物。;根据蛋白功能，常被分为6类，即蛋白激酶类、生长因子类、生长因子受体类，GTP结合蛋白类、核蛋白类和功能未知类。原癌基因产物的一个共同特征是它们都能诱发一系列与细胞生长分化有关的基因表达，从而改变细胞的表型。 ;原癌基因的表达调控 原癌基因在正常细胞中通常以单拷贝形式存在，只有低水平的表达或根本不表达。很多情况下，原癌基因的结构发生了点突变或插入、重排、缺失及扩增等，改变其转录活性。;疾病与人类健康肿瘤与癌症;点突变 虽然原癌基因活化导致癌变的原因多种多样，但点突变可能是最常见的机制。ras基因编码一个相对分子量为2.1×104 癌蛋白（P21），某些部位发生单个氨基酸替代足以引起蛋白质构想的改变，并使细胞获得转化活性。;疾病与人类健康肿瘤与癌症;LTR插入 LTR是逆转录病毒基因组两端的长末端重复序列（long termial repeat）,结构中含有强的启动子序列，当LTR插入原癌基因启动子区域或邻近部位后，可从根本上改变基因的正常调控规律。;疾病与人类健康肿瘤与癌症;基因重排 大多数类型的人肿瘤中存在染色体数目和结构异常现象，说明存在原癌基因重排的可能。 淋巴瘤的Ig基因与c-myc基因重排。Ig基因的5’端启动子发挥作用，使原来不表达的c-myc大量表达 非受体型酪氨酸蛋白激酶abl的移位重排，与bcr基因融合，表达量大为提高，导致细胞分裂失控，发生癌变。;疾病与人类健康肿瘤与癌症;缺失 原癌基因5′端上游区存在负调控序列，一旦该序列发生缺失或丧失抑制基因表达。 基因扩增：使每个细胞中基因拷贝数增加，从而直接增加可用的转录模板数以增加基因表达。;基因互作与癌基因表达 染色体构象对原癌基因表达的影