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基因检测案例7|BBS 综合征 BBS 综合 疾病简介 ( Bardet-Biedl 综合症 Bardet-Biedl Syndrome; BBS) 是一种常染色体隐性遗传病。临床 典型特征包括视网膜色素变性、 先天性肥胖、多指趾畸形、性腺功能障碍、智力发育迟缓及 肾脏异常 等。该病发病率位于 1:59000 至1:60000 之间。BBS 的诊断主要依据上述 6 个典型 的临床表现。此 外还有 11 个次要特征，包括语言表达能力缺陷、斜视或散光或白内障、短 指趾或并指趾畸形、发育迟缓、多尿或多饮、共济失调或协调平衡能力差、下肢痉挛、糖尿 病、牙齿排列过挤或缺齿或高弓形腭、右心室肥大或先天性心脏病、肝纤维化。具有以上 6 个主要特征中4 项或具有3 个主要特征加2 个次要特征者即可诊断为 BBS 经典的BBS 呈常 染色体隐 性遗传，但近年的研究发现 BBS 还以三等位基因遗传及复杂的非孟德尔方式遗传。 BBS 综合征的发病原因 随着遗传学技术的发展， 目前研究发现至少18 个致病基因(BBS1-BBS18)与BBS 发病有关, BBS 基因编码的蛋白参与了机体细胞纤毛的形成和信号传导功能 .BBS 基因发生突变或缺失 ( ) 都将导致纤毛相关性疾病如智力低下、 多指 趾 、视网膜细胞萎缩、性器官发育不全等.BBS 基因突 变或缺失导致了原生纤毛功能缺失。 原生纤毛在人体多数细胞中存在， 可通过调控目 的基因的表达而左右多种组织和器官的发育。 BBS 患者中膜联蛋白 A1(nnexiaAl , ANXA1 表 达显著下降•而ANXA1 可能参与了精子的钙依赖事件。因此 BBS 性器官发育不良可能与 ANXA1 下降有关。有学者利用基因芯片筛选 BBS 患者差异基因发现细胞因子诱导的含 SH2 结构蛋白作为负性调控因子参与了瘦素信号系统，通过抑制 STAT3 磷酸化使瘦素受体不能 接受信号 而产生瘦素抵抗， 导致患者出现肥胖。 纤毛还具有调控细胞分裂的作用， 当其功能 受损后细胞分裂 出现失控可发生发育畸形。 BBS 综合征的表型 视网膜退化是BBS 患者的典型表型。且患者随年龄增长而呈现视力丧失 •现有的研究表明BBS 蛋白体对视色素蛋白在纤毛机体内转运及定位有重要作用， 一旦基因变异将导致视色素蛋白 定位错 误。 光感受体是特异的纤毛结构， 为唯一的连接视网膜内外层的通道。 由于蛋白的合 成主要在外 层，因此视紫红质等视蛋白的合成需经光感受体进行运送。作为纤毛基体组分， BBS 蛋白异常将使视紫红质及其它视蛋白定位异常并导致锥感受体凋亡， 从而产生视网膜退 化这一表型。 BBS 综合征与其他疾病的鉴别 BBS 主要需与以下几种疾病相鉴别： (1) Lanrence . Moon 综合征 LMS), LMS 为一种更少见的常染色体隐形遗传病性疾病除视网膜 色素( 变性、 智力低下、 性腺发育不全、 肥胖外， 还伴有进行性痉挛性截瘫， 远端肌张力减弱， 但常无 多指 ( 趾) 畸形。既往两者曾合称为 Lanrence . Moon. Barde . Biedl syndrome(LMBB) ， 1970 年 Anmann 指出两者是不同的疾病。 (2) Alstrom 综合征，其为常染色体隐性遗传病，表现为先天性视力减退、心肌病、进行性 感音神经性 耳聋、肥胖、 2 型糖尿病、身材矮小、男性性腺功能减退等，但无智力障碍及多 指( 趾) 畸形。 案例分享 临床症状 先证者，男，11 岁，临床诊断为BBS 综合征，先证者亲属无相关症状，为散发病例。 检测项目 眼科遗传病基因检测（441 个基因）。 检测方法 从受检者外周血中提取基因组 DNA 构建基因组文库，通过探针杂交捕获相关的目的基因外 显子及相邻内含子部分区域， 进行富集。富集的目的基因片段通过高通量测序平台测序， 对 明确的致病性变异，采用 San ger 测序进行验证。 检测结果 检出一个