制备工艺和过程控制对合成多肽药物有关物质的影响_胡玉玺.docxVIP

?新药申报与审评技术? 制备工艺和过程控制对合成多肽药物有关物质的影响 胡玉玺，蒋煜，韩天娇2 (I国家食品药品监督管理总局食品药品审评中心，北京100038; 2国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心，北京100061) 商要］本文主要以相关指导原那么和电子刊物为根底，结合QbD理念及多肽药物特点，探讨多肽制备 工艺中起始物料、工艺研究优化、中间体控制等环节对产品有关物质的影响，实现对多肽药物有关物质的有 效控制。 佚键词］合成多肽;制备工艺；过程控制；有关物质 ［中图分类号］R95 咬:献标志码］C 改章编号］1003 -3734(20XX) 18 -2143 -06 Effects of manufacturing process and process controlon related substances of synthetic peptide drugs HU Yuri, JIANG Yu1, HAN Tian^jiao2 (I Center for Drug Evaluation, China Food and Drug Administration, Beijing 100038, China ； 2 Center for Food and Drug Inspection, China Food and Drug Administration, Beijing 100061 , China) ［Abstract］ Referring to relevant guidelines and electronic journals, this paper mainly discusses the effects of stalling materials, process optimization and intermediates control on the quality of synthetic peptide drugs, especially related substances, based on QbD concept. The objective is to reduce related substances of synthetic peptide drugs through enhancing the process control. ［Key words］ synthetic peptide; manufacturing process; process control; related substances 多肽药物具有生物活性高、特异性强、毒性反响 弱、在体内不易产生聚集、与其他药物相互作用比拟 少、与体内受体亲和性高等优点，是国内外制药企业 研发热点之一，尤其随着微球、脂质体、聚乙二脖 (PEG)修饰等方法的开发，解决了多肽药物稳定性 差，体内易降解，半衰期短等成药性差的问题，在促 进多肽新药开发的同时，也促进了多肽药物的二次 开发利用卜』O 国家食品药品监督管理总局于2007年10月发 布了《合成多肽药物药学研究技术指导原那么》回，黄 晓龙等如可和张哲峰等防9］对指导原那么和相关共性 问题进行解读和探讨。美国药典会在20XX年成立了 多肽专家小组，依据目前可用的或将来可能采取的监 管规章制度,对合成多肽的质量属性进行评估，目前 己经发表了多篇专论，涵盖了多肽药物合成工艺、质 ［作者简介］胡玉玺，男，博士，主要从事化药药学审评工作。联系 ：(010) E-mail： huyuxi@ cde.org. cn0量研究等内容。上述文章和专著的发表，对多 肽类药物的开发起到了积极的指导和参考作用。 多肽类药物合成过程中可能生成差向肽、缺失 肽和错结肽等杂质，很多杂质与目标产物结构、化学 性质非常相近，仅采用经典小分子化学药物制备过 程中常用的萃取、重结晶等提纯手段无法得到合格 产品，需经过复杂的提纯过程才能得到合格产品。 有关物质对多肽药物的平安性、有效性具有直接影 响，是产品的关键质量属性，同时也是产品开发和技 术审评关注的重点内容。在技术审评过程中，发现 有关物质研究深度差异较大。如某10肽药物，研究 了 69个杂质，其中差向肽杂质29个，缺失肽杂质 18个，错结肽杂质5个，降解杂质17个；某28肽药 物，仅研究了端位差向肽杂质。如果多肽药物含有 N个手性氨基酸，理论上差向肽杂质为2、个,再结合 缺失肽、错结肽和降解杂质等,需考察的潜在杂质数 量巨大，逐个研究不具有可操作性。因此建立从源头 2143 37 中国新药杂志20XX年第26卷第18期 -控制产品质量的手段，加强过程控制,可有效降低终 产品有关物质分析和控制难度,降低产品质量风险。 1多肽类