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中药复方新药药学研究思考 摘要：中药复方新药是在我国传统医药理论指导下，利用现代科学技术研究开发的新药，是最能体现中医药特色和优势的新药类别。药学研究作为中药复方新药临床前研究的主要内容之一，既是药品均一、稳定的有效保证，又是安全性实验和有效性实验的基础。通过查阅文献并结合笔者在新药研究中的实践和体会，从药材的基原与产地、工艺研究、质量标准、稳定性等方面探讨了中药复方新药药学研究中应重点关注的问题，并提出一些建议与解决措施，以期为中药复方新药的研发提供参考与借鉴。 关键词：中药复方新药；药学研究；中医药；药材基原；质量标准 中医药学在我国有数千年的历史，具有广泛的临床应用价值并形成了独特的理论体系。《中华人民共和国中医药法》指出中医药事业应传承精华，守正创新，因此，如何在保持中医药传统特色的同时加快其现代化，成为中医药改革创新的关键。中药新药融合了传统中医基础理论与现代技术，满足中药创新发展的迫切需求。《药品注册管理办法》2007年版中将中药、天然药物的注册分类分为9类，其中1～6类为中药新药，包含单味制剂和复方制剂。6类新药即中药复方新药是由多味药材配伍而成，多来源于临床经验方或医院院内制剂，是最能体现中医药特色和优势的新药类别[1]。中药复方新药的药学研究包括药材研究、提取纯化工艺研究、制剂处方工艺研究、质量标准及稳定性研究等，是药品质量可控的保证，也是安全性和有效性试验的前提。由于中药材来源广泛、化学成分复杂以及研究者对法规政策的解读差异，在药学研究中存在药材基原、产地不固定，工艺路线的选择不合理，质量标准不规范，稳定性研究不全面等问题。本文结合中药复方新药开发中遇到的具体情况对这些问题进行分析探讨，以期充分利用中医药的理论及实践经验，为科学、规范、合理地进行中药新药药学研究提供参考和借鉴。 1药材研究中需关注的问题 1.1药材的基原与产地。基原是药材的属性来源，而基原准确是中药制剂质量稳定的基础[2]，不同种属的药材所含化学成分各异，含量不同，会使药效作用产生差异。产地亦是影响药材质量的另一重要因素，历来被医家所重视，《神农本草经》曰：“土地所出，真伪陈新，并各有法”，指出了药材产地的重要性，温度、湿度、光照、土壤条件等生长环境会对不同产地药材的活性成分含量、药效等产生影响。据统计，《中国药典》2015年版一药多基原植物有115种[3]。多基原、不同产地品种间含量差异较大，但药典标准却是同一限度规定，致使某些基原药材含量无法达到药典要求。笔者曾参与研发的某一中药复方新药，药学研究中确定淫羊藿的基原与产地时出现多批次药材均不能达到药典要求的情况。针对此类问题，艾铁民[3]建议对多基原植物的中药贯彻“一名一物，一物一名”的原则，以保证名称和标准的唯一性。当药材有道地产区时，首选道地产区药材；若药材分布范围较广亦或是野生药材时，其产地应在系统比较研究后进行固定。如历代本草中认为薄荷主产区为江苏，随着时代的变迁，安徽已经成为薄荷的主产区。不同产区薄荷优势成分不同，江苏和安徽产区的薄荷酮含量相对较高，安徽产区的薄荷醇含量相对较高，其他产区的胡椒酮含量相对较高[4]，其药效差异还有待进一步研究。《中国药典》2015年版对薄荷药材仅规定了含叶量不得少于30%、药材含油量不得少于0.8%及饮片含油量不得少于0.4%，对挥发油的具体成分并未做出明确规定。因此药学研究过程中，药材的产地不仅要符合《中国药典》的要求，还应结合处方的功能主治和相关药效学结果综合评估。《中药注册管理补充规定》2008年版首次提出了应明确药材来源、产地和工艺技术参数的要求，并将其纳入保证中药质量的控制环节[5]。对于多基原的药材，需对处方的来源作文献历史考证之后系统评估药材基原，通过比对不同基原间药材质量来固定基原。在此基础上，还需考虑药材的实际生长环境、产量以及市售药材的质量等具体情况，尽可能固定药材的产地。1.2含有毒性成分的药材。毒性药材始见于《神农本草经》，根据毒性大小分为“大毒”“有毒”“小毒”3级[6]，历版《中国药典》均收载毒性药材，至2015年版共载有83种。张仲景的《伤寒论》《金匮要略》收载的方剂中，也含有附子、乌头、大戟、甘遂等毒性药材，该类药物在某些沉疴顽疾的治疗中发挥着重要作用，但由此引发的不良反应也屡见不鲜。中药复方新药研究中，当含有毒性药材时，如何保证其安全有效、质量可控，是需要重点关注的问题。审评专家王停等[7]曾在2008年指出：“药典或者部颁标准、地方标准中认为其含有毒性成分的药材，如果标准中未对其毒性成分进行研究或限度考察的，应该增加其毒性成分控制的方法并提交相应申报资料”。2019年6月，国家药审中心发布《中药新药质量标准研究技术指导原则》征求意见稿，明确提出“处方中饮片若源