抗HIV感染药物临床试验技术指导原则.pdfVIP

2021 04 一、概述 3 二、非临床药效学研究 4 三、早期临床研究 5 （一）首次人体试验和人体药代动力学试验 5 （二）药物相互作用研究 6 （三）药代动力学/药效学 （PK/PD ）研究 6 （四）概念验证试验 7 四、剂量探索研究 9 五、确证性研究 10 （一）研究目的 10 （二）试验设计和人群 10 1. 初治或经治无耐药患者 10 2.多发耐药患者 11 3. 部分耐药患者 11 （三）随机、分层和设盲 12 （四）对照药的选择 13 （五）有效性终点 14 1. 主要终点 14 2. 次要终点 15 六、统计学注意事项 15 七、其他注意事项 16 （一）复方制剂 16 （二）耐药分析 17 （三）儿童患者研究 18 （四）合并感染乙型或丙型肝炎患者研究 19 八、临床安全性 19 九、英文缩略语表 20 十、参考文献 21 一、概述 人类免疫缺陷病毒（HIV ）感染是一种慢性病毒感染，临 床表现可分为急性期、无症状期和艾滋病期。高效抗反转录 病毒治疗（HAART ）是目前治疗 HIV 感染的最有效措施， HAART 的应用使得 HIV 感染从一种致命性疾病变为一种可 以治疗的慢性疾病。但 HIV 感染治疗仍存在各种问题，如 需终身治疗；在积极治疗的情况下预后有：无症状长期稳定、 致残和死亡等多种情况；相当一部分患者因病毒耐药或药物 不良反应等原因导致死亡。同时由于社会对感染者的歧视， 也常常给感染者带来沉重的精神压力。另外，晚期并发症的 治疗给家庭和社会带来沉重的经济负担和社会问题。目前 HIV 感染在全球及我国的流行情况仍然严峻，我国 HIV 感 染疫情整体保持低流行状态的同时，部分地区流行程度较高， 并且存活的感染者和病人数明显增多，发病人数增加，因而 对临床治疗的需求也在增加。 HAART 是目前治疗 HIV 感染的最有效措施。HAART 能 将患者体内的 HIV 载量控制至现有检测方法的定量下限 （LLOQ ）以下，延缓疾病进展，重建机体的免疫功能，改善 HIV 感染患者的预后，提高患者生存质量，阻断母婴传播， 降低患者将 HIV 传播给他人的风险。随着研究的深入，新 3 / 21 型、高效、安全的抗病毒药物不断问世，HIV 感染抗病毒治 疗方案和策略也不断被优化，提高了抗 HIV 感染治疗的疗 效。为指导和规范抗 HIV 感染新药的临床研究，促进创新 药物的研发，制定本指导原则。 本指导原则对临床试验方案的设计和需要重点关注的 问题进行了讨论，旨在为抗 HIV 感染新药临床试验的设计、 实施和评价提供一般性的技术指导和参考。由于此类药物的 临床治疗和临床试验仍处于探索和发展阶段，本指导原则也 会随着这些研究的进展而不断修订和完善。申请人和研究者 有创新性的设计也可与监管机构进行沟通交流。 本指导原则主要适用于国内外均未上市抗 HIV 感染的 直接抗病毒药物，包括化学药物和治疗用生物制品，不适用 于抗 HIV 感染的辅助治疗药物和预防用药。 本指导原则的使用应遵守我国的相关法律、法规和规章， 并与其他相关技术指导原则相互参考使用。 二、非临床药效学研究 非临床药效学研究与评价是抗 HIV 药物评价的重要组 成部分，对于该类药物的临床试验与临床定位有重要的提示 价值。不同的抗 HIV 药物作用机制不同，各有特点，应通过 作用机制研究阐明药物作用的主要靶点或病毒复制的阶段。 体外抗病毒活性研究是说明药物具有抗 HIV 作用的基础， 其主要内容包括药物在不同细胞培养系统中对 HIV 临床分 4 / 21 离株和实验室适应株的抗病毒活性测定、细胞毒性测定和治 疗指数计算等。血清蛋白可以结合并屏蔽很多药物，从而影 响药物的抗病毒活性。因此建议在不同浓度的人类血清中进 行药物的抗病毒活性评估，并以此推算在100%的人类血清中 的抗病毒活性。目前尚缺乏理想的 HIV 感染动物模型，但 如果可行，体