肾脏纤维化的形成过程.ppt

肾脏纤维化的形成过程; 肾脏纤维化是一个发展过程，是所有慢性肾脏病（CKD）病情进展至终末期肾病（ESRD）的一种病理损伤过程。 各种治病病因引起的CKD，病情进展到终末期肾衰竭（ESRF），其实质是肾脏纤维化、硬化形成造成的，从而导致有效肾单位的丧失和肾功能进行性下降。; 在肾脏纤维化形成过程中，炎性细胞浸润，肾脏固有细胞在致纤维化因子（GF）、细胞因子、生长因子作用下，细胞表型发生转化是肾脏纤维化形成的主要机制。此外细胞外基质（ECM）成分的产生与降解过程失调，导致ECM过度积聚，进一步促进肾脏纤维化、硬化和肾功能进行性恶化及肾单位丧失。; 肾脏纤维化的病理特征： 肾脏纤维化是以肾小球硬化、肾小管－间质纤维化、肾血管纤维化、硬化以及细胞外基质ECM过度积聚与沉积并取代健康肾单位造成肾单位逐渐丧失为特征。; 肾脏纤维化损伤后的病理变化： 肾脏纤维化形成中涉及到以下几个环节： （1）炎性细胞浸润； （2）肾脏固有细胞损伤、活化、分泌，细胞增殖与凋亡；以及细胞表型转化； （3）促炎症因子的异常分泌； （4）细胞外基质异常积聚； ; （5）ECM产生与降解功能失调等多个重要环节造成大量的ECM在肾脏内聚集与沉积并导致肾小球硬化、足细胞丢失；肾小管及间质毛细血管减少、荒废，肾小管萎缩；完整的肾单位逐渐减少直至消失；肾小球滤过率（GFR）进行性下降；最终导致肾功能丧失的病理、生理变化。; 间质纤维化是肾脏纤维形成并导致肾功能衰竭的关键 在肾脏纤维化病理损害中，病情进展到ESRF，肾小管－间质纤维化起决定性作用。只有单纯的肾小球硬化，而没有同时伴有肾小管－间质的炎性细胞浸润和纤维化，一般不会发生肾功能不全。; 而在肾小管－间质纤维化形成中，单核－巨噬细胞、T淋巴细胞浸润引起的间质炎症性反应，促进了间质成纤维细胞活化、增殖以及肾小管上皮细胞、间质成纤维细胞转分化（EMT）后共同形成的肌成纤维细胞（MyoF）产生细胞外基质（ECM）的主要来源。 ; 而MyoF合成与分泌的胶原不易被降解，故而破坏了对ECM合成与降解的动态平衡调节机制，导??大量ECM的异常积聚，破坏了肾脏组织结构，导致功能肾单位逐渐丧失。肾功能进行性恶化到消失是肾脏纤维化形成的最终结局。; 故肾小管－间质纤维化是各类肾脏病发展到终末期的共同途径，再次证实：肾小管－间质纤维化程度与患者的肾功能以及预后密切相关。因此即早有效地减轻与控制间质中的炎性细胞浸润，控制炎症性反应，来防止间质纤维化的发生与发展是可以延缓肾功能恶化进展，患者预后是可以改善与逆转的。 ; （一）肾小球硬化形成过程： 1、各种原发、继发致损伤病因，长期持续作用于肾小球，破坏了肾小球内自我调节功能，促使肾小球局部微循环障碍，造成肾小球缺血、缺氧。; 2、由于持续性的缺血、缺氧，导致肾小球毛细血管内皮功能受损，内皮细胞被激活，在单核细胞趋化因子（MCP-1）导引下吸引血循环中的炎症性细胞（白细胞、淋巴细胞、血小板、单核-巨噬细胞）向受损区与系膜区浸润，炎症细胞被激活并释放系列炎性介质如：IL-1、IL-8、TNF-α等，引起肾小球内炎症反应，从而启动了肾小球硬化，肾脏纤维化形成过程。 ; 3、在炎性介质、导致的炎症反应不断刺激下，进而促使系膜细胞、肾小球上皮细胞被激活，促使MC增殖、收缩，并表达分泌系列炎性介质、细胞因子（PDGF）、生长因子（TGF-β）、血管活性因子（ET-1、Ang-Ⅱ）；促使肾小球上皮细胞足突融合释放促炎症因子，上皮细胞增生等导致肾小球“三高”状态，促使GBM损伤，通透性增加，在临床上会出现蛋白尿、血尿。; 4、在致纤维化因子PDGF、TGF-β反复刺激下，促使MC表型转化成MyoF，并分泌和合成胶原Ⅰ、Ⅲ，细胞外基质（ECM）积聚，并取代肾小球其他固有细胞，破坏其组织结构，肾小球硬化形成。 ; （二）肾小管－间质纤维化形成过程 5、来源于肾小球的炎症性细胞（单核细胞与T淋巴细胞）在MCP－1的趋化因子的导向下，向肾间质浸润，并释放系列促炎症因子，如IL-1、IL-2、PDGF引起间质炎症性反应。; 6、在炎症性刺激与来源肾小球的蛋白尿共同作用下，肾小管上皮细胞（TEC）被激活，TEC通过（1）分泌促炎症因子IL-1、CTGF、bFGF、TGF-β、PDGF进一步加重间质炎症性反应，促使TEC增生与肥大。（2）通过分泌内皮素-1（ET-1）与AngⅡ促使小管周围血管收缩，间质缺血，引起TEC凋亡，肾小管萎缩。（3）炎症刺激以及促纤维化因子EGF、IGF、TGF－-β的过度反复刺激，促使TEC表形转化成成纤维化细胞（EMT）。