已上市抗肿瘤药物的伴随诊断试剂临床试验指导原则（征求意见稿）.docxVIP

已上市抗肿瘤药物的伴随诊断试剂 临床试验指导原则 (征求意见稿) 一、前言 伴随诊断试剂对采集自肿瘤患者的样本进行检测，其结果可以为患者使用抗肿瘤药物的安全性和有效性提供重要的信息，包括：确定最有可能从药物中受益的患者；确定该药物相关严重不良反应风险较大的患者；确定已经过充分研究具备安全性和有效性的人群亚组等。针对治疗药物监测的产品、药物代谢酶基因多态性检测的产品，不作为伴随诊断试剂管理。 近年来，随着精准医学的发展，肿瘤精准治疗药物及伴随诊断体外诊断试剂在临床广泛应用,相关产业蓬勃发展。目前，伴随诊断试剂的注册申报逐年增多且情况较为复杂，在产品开发形式上，有些产品与相关抗肿瘤药物共同开发，有些产品则在抗肿瘤药物上市后进行开发。在我国，针对同一个抗肿瘤药物开发多个伴随诊断试剂的现状尤为突出，本指导原则旨在充分考虑我国国情的前提下，为申请人提供伴随诊断试剂的临床评价方式。 本指导原则是针对已有抗肿瘤药物上市的伴随诊断试剂临床评价的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。该文件为提供申请人和审查人员使用的指导性文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料。本审评要点是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准的不断完善和科学技术的不断发展，本文件相关内容也将适时进行调整。 二、适用范围 基于伴随诊断试剂及抗肿瘤药物的特点，相关抗肿瘤药物在进行药物相关临床试验时须采用伴随诊断试剂或临床试验分析方法（CTA）进行受试者筛选或已入组人群的标志物分层分析。以下对抗肿瘤药物临床试验时采用的伴随诊断试剂或临床试验分析方法（CTA）称为“原研伴随诊断试剂”。原研伴随诊断试剂还包括在抗肿瘤药物与伴随诊断试剂共同开发过程中，针对药物临床试验中采用临床试验分析方法（CTA），药物临床试验完成后通过桥接试验证明与临床试验分析方法（CTA）等效的试剂。 本指导原则所阐述的抗肿瘤药物已上市的伴随诊断试剂，是指抗肿瘤药物已上市后，相关体外诊断试剂生产企业为配合已上市的抗肿瘤药物而申报的伴随诊断试剂。针对申报产品非原研伴随诊断试剂，而是体外诊断试剂生产企业新研制的产品（以下简称“新研制伴随诊断试剂”），如适用本指导原则应满足如下条件：1.体外诊断试剂产品在产品设计开发阶段已明确其伴随的抗肿瘤药物，此抗肿瘤药物应为已上市的一个或几个明确的药物，而非一类药物。伴随药物的名称经过临床验证后应体现在产品说明书中；2.体外诊断试剂所检测的生物标志物（如基因检测产品所检测的基因及变异位点）及依据生物标志物对适用人群的状态划分应与原研伴随诊断试剂具有一致性；3.体外诊断试剂适用的人群及适用的样本类型应与原研伴随诊断试剂一致；4.体外诊断试剂分析性能尤其是分析灵敏度应与原研的伴随诊断试剂具有可比性。 新研制的伴随诊断试剂如与原研伴随诊断试剂相比有差异，如：检测更多的标志物、适用更多的样本类型、具有更高的分析灵敏度等。针对新研制伴随诊断试剂与原研伴随诊断试剂具有可比性的验证可参考本指导原则；针对新研制的伴随诊断试剂与原研伴随诊断试剂存在的差异，应提供充分的临床证据证明差异对指导相关药物临床应用的影响，必要时应提供与抗肿瘤药物共同开发的临床试验证明其伴随诊断的临床意义。 三、临床试验要求 伴随诊断试剂临床试验包括两部分，一部分为临床检测准确性研究，一部分为伴随诊断用途的临床验证。针对伴随诊断试剂是否参与了抗肿瘤药物临床试验及伴随诊断试剂自身的特点，其伴随诊断用途的验证可分为如下几种情况： 1.申报试剂为原研伴随诊断试剂 如为原研伴随诊断试剂，则可提交药物临床试验资料作为伴随诊断用途验证的临床试验资料，此部分资料应与抗肿瘤药物上市过程中递交药品审评部门的最终的临床试验资料一致。具体可参考《伴随诊断试剂与抗肿瘤药物同步研发的临床试验技术指导原则》。 2.申报试剂为新研制伴随诊断试剂 申报试剂的伴随诊断用途的验证可采取与原研伴随诊断试剂进行一致性比对、桥接试验、已上市抗肿瘤药物疗效的观察性研究等研究的方式。 2.1针对抗肿瘤药物已上市、临床应用广泛、意义明确、判读易于标准化的伴随诊断试剂，如申报试剂的性能与原研伴随诊断试剂具有较好的可比性，则申报产品伴随诊断临床意义的验证可采取与原研伴随诊断试剂进行临床比对的方式，此类生物标志物清单见附录1。申请人拟开发的未包含在附录1中的生物标志物，其伴随诊断临床意义的验证方式应与监管部门充分沟通后确定。 2.2伴随诊断产品所检测的生物标志物中存在针对抗肿瘤药物疗效负性选择的生物标志物。例如KRAS基因，已批准的西妥昔单抗说明书中明确载明，该药物不用于KRAS基因的突变的结直肠癌患者。针对此类生物标志物，新研制的伴随诊断试剂伴随诊断用途的验