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医疗器械中环氧乙烷灭菌残留物来源的分析 2020-07-24 09:00 （原创 2020-07-23 CMDE 中国器审）　　一、背景　　一般情况下，采用环氧乙烷灭菌的医疗器械应当对灭菌后相关残留物进行分析评价，因为残留量的多少与接触医疗器械的相关人员的健康息息相关。环氧乙烷是一种中枢神经抑制剂。若与皮肤接触迅速发生红肿，数小时后起泡，反复接触可致敏。液体溅入眼内，可致角膜灼伤。若长期少量接触，可见有神经衰弱综合征和植物神经功能紊乱。有报道表明，大鼠急性口服LD50为330mg/Kg，环氧乙烷可使小鼠骨髓染色体的畸变率提高[1]。有报道，与环氧乙烷接触的工作人员致癌率和死亡率较高。[2]2-氯乙醇若与皮肤接触，可出现皮肤红斑；可经皮吸收引起中毒。口服可致死。若慢性长期接触有可对中枢神经系统、心血管系统、肺造成损伤。国内外对于乙二醇的研究结果一致认为其本身毒性较低。其在体内代谢过程与乙醇相同，经过乙醇脱氢酶及乙醛脱氢酶的代谢，主要产物为乙醛酸、草酸和乳酸，毒性较高。因此，多项标准中均对经环氧乙烷灭菌后相关残留物有具体要求。如：GB/T 16886.7-2015《医疗器械生物学评价第7部分：环氧乙烷灭菌残留量》、YY0290.8-2008《眼科光学 人工晶状体 第8部分：基本要求》等标准中对环氧乙烷、2-氯乙醇的残留量的限值有详细规定。GB/T 16886.7-2015中明确表示，当使用环氧乙烷灭菌的医疗器械中存在2-氯乙醇时,其最大允许残留量也有明确限值。因此，要从环氧乙烷的生产、运输、存储环节，医疗器械的生产环节、灭菌环节来综合分析常见残留物（环氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇）的产生。　　二、灭菌残留物的分析　　环氧乙烷的生产工艺分为氯醇法和氧化法。其中氯醇法为早期环氧乙烷生产方法。主要包含两个反应过程：第一步：C２H４＋HClO——CH２Cl-CH２OH；第二步：CH２Cl-CH２OH＋CaOH2——C2H4O＋CaCl2＋H2O。其反应过程中间产物为2-氯乙醇（CH２Cl-CH２OH）。因氯醇法技术落后，严重污染环境，加之产物对设备腐蚀严重，大部分厂家已经淘汰[4]。氧化法[3]分为空气法和氧气法。根据氧气纯度的不同，生产中的主要包含两个反应过程：第一步：2C2H4＋O2——2C2H4O；第二步：C2H4＋３O2——2CO2＋H2O。目前，环氧乙烷的工业生产主要采用以银为催化剂的乙烯直接氧化法工艺。因此，环氧乙烷的生产工艺是决定灭菌后对2-氯乙醇进行评价的一个因素。　　参照GB/T 16886.7-2015标准中的相关规定执行环氧乙烷灭菌过程的确认和开发，根据环氧乙烷的物理化学特性，灭菌后大部分残留物以原形存在。影响残留量的因素主要包括医疗器械对环氧乙烷的吸附、包装材料及厚度、灭菌前后的温湿度、灭菌作用时间及解析时间、储存条件等，以上因素决定了环氧乙烷的逃逸能力。有文献[5]报道,环氧乙烷灭菌浓度通常选择300-1000mg.L-1。灭菌时环氧乙烷的损耗因素主要包括：医疗器械的吸附、在一定湿度条件的水解等。浓度在500-600mg.L-1是相对经济有效的，降低环氧乙烷的消耗与灭菌物品上的残留，节约了灭菌成本。　　氯在化学工业中有着广泛的应用，许多产品与我们息息相关。既可作为中间体，如氯乙烯；也可作为终产品，如漂白剂。同时氯也存在于空气、水等环境中，对人体的危害也是显而易见的。因此，在相关医疗器械经环氧乙烷灭菌时，应当考虑综合分析产品的生产、灭菌、存储等环节，有针对性地采取相应的措施控制2-氯乙醇的残留量。　　有文献报道[6]，创口贴经过环氧乙烷灭菌，解析72小时后，2-氯乙醇的含量达到近150μg/片，参照GB/T16886.7-2015的标准中规定的短期接触器械，2-氯乙醇对患者的平均日剂量不应超过9mg，其残留量远低于标准中的限值。　　有研究[7]对3种缝合针线中环氧乙烷及2-氯乙醇的残留量进行测定，材质为尼龙线的带线缝合针，环氧乙烷的结果为未检出，2-氯乙醇结果为53.7μg.g-1。YY 0167-2005中规定了非吸收性外科缝线环氧乙烷检出限值，对2-氯乙醇未做规定。缝合线在生产过程中有大量工业用水的可能。我国地面水的四类水质是适用于一般工业保护区及人体非直接接触的用水区，普遍经过漂白粉处理，可控制水中的藻类及微生物，用于杀菌卫生防疫。其主要有效成分为次氯酸钙，是由氯气通入石灰石生成。次氯酸钙在空气中易降解，主要反应式为：Ca(ClO)2+CO2+H2O——CaCO3+2HClO。次氯酸在光照下易分解为盐酸和水，主要反应式为：2HClO+光照——2HCl+O2。氯负离子易吸附在缝合线中，在一定的弱酸性或弱碱性环境下，环氧乙烷开环与其生成2-氯乙醇。　　有文献[8]报道，用丙酮超声提取人工晶状