内分泌系统药理.ppt

1.合成 嗜铬细胞胞浆中存在大量苯乙醇胺氮位甲基移位酶（PNMT）可使去甲肾上腺素NE甲基化而生成肾上腺素E 。故髓质以合成E为主，占80%；NE占20%。 2.代谢 由体内的单胺氧化酶(MAO)和甲基转换酶(COMT)的作用而灭活。 肾上腺髓质激素的合成、代谢 肾上腺髓质激素的作用 应急反应（emergency reaction ）：机体在紧急情况下，通过交感-肾上腺髓质系统发生的适应性反应。 如： 提高中枢神经系统的兴奋性、呼吸增强、 兴奋心脏、血压升高 、糖、脂肪分解增强 在面临有害刺激时，应急与应激两种反应是相辅相成的，共同提高机体的适应能力和对有害刺激的耐受力。 肾上腺髓质激素的释放 肾上腺皮质激素基本结构：甾体 维持生理功能必需基团： 基本结构为甾核 C3的酮基(代谢加氢还原） C4-5的双键(代谢加氢还原） C20的羰基 （C17二碳侧链） 二、皮质激素化学结构、构效关系 盐皮质激素化学结构： C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联 糖皮质激素化学结构： C1,2的为双键（人工）：代谢灭活减弱→作用增强 C17上有-OH，C11上有= O或-OH 活化 活化 C9引入-F，C16引入-CH3或-OH：则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱 一、生理作用及其机制 生理剂量（小）→正常物质代谢； 药理剂量（大）→影响物质代谢、还具抗炎、免疫抑制等 1) 物质代谢 糖： 氨基酸→糖异生↑，组织利用↓，血糖↑。 蛋白质：组织蛋白分解↑，合成↓，N排泄↑，负N平衡。 脂肪：脂肪分解（允许作用）↑，血浆胆固醇↑， 激活四肢皮下脂酶，脂肪重新分布于脸、背、腹、 臀，出现向心性肥胖。 核酸：影响核酸代谢来实现对其他代谢的调节。 水、盐：促进排水，兼有保钠、排钾作用（弱）； 但继发性醛固酮增多时，具利尿作用； 长期使用，抑制钙吸收、促排泄，血钙↓，骨质疏松。 第一节 糖皮质激素 2) 在应激反应中的作用 Seyle’s stress theory： 应激学说 (抗紧张学说) 机体受有害刺激时，下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴被调动，ACTH、糖皮质激素分泌↑，以加强机体的适应机能 。 一般将能引起ACTH与糖皮质激素分泌增加的各种刺激称为应激刺激，产生的反应称为应激（stress）。 应激反应是以ACTH与糖皮质激素分泌增加为主，多种激素参与的使机体抵抗力增强的非特异性反应。 3）作用机制 经典甾体激素作用原理 基因效应：糖皮质激素核受体介导 非经典作用原理 快速效应 糖皮质激素受体(GR) 由约800个氨基酸构成 其C端与GCS结合； 中央两个锌指各结合4个半胱氨酸，为 DNA结合区 N端的功能区τ 1与DNA结合后的转录性基因转移活化及与其他转录因子结合有关 激素结合功能区τ 2与进入核内及形成二聚体有关 GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合 组成：两个分子的热休克蛋白90 (Hsp90)； 抑制性蛋白 作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激 素与GR结合； 避免GR未活化时与靶基因DNA发生反应 图34-2 糖皮质激素对基因转录的影响 非经典作用原理—快速效应 非基因受体介导效应 快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏） 与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体 生化效应 改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离 直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生） 二、药理作用 1. 允许作用 (permissive action) 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应， 但可给其他激素作用的发挥创造有利条件； 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用； 增强胰高血糖素的升血糖作用 2. 抗炎作用(强大) ? 对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等） ? 炎症初期红、肿、热、痛症状减轻; 炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成; ? 同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻碍创口愈合（炎症是防御性反应）。 抗炎作用机制（基因效应）： （1）抑制炎性介质的产生与释放 ? 诱导淋巴细胞合成脂皮素-1，抑制PLA2，抑制 花生四烯酸代谢，炎性介质(PGE2, PGI2, LTX4)↓； ? 抑制一氧化氮合酶，NO↓； ? 减少COX-2，PGs↓ （2）抑制细胞因子及粘附分子的产生