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ppt课件 ppt课件 帕立骨化醇作用机制 * ppt课件 维生素D受体激动剂分子药理机制（续） VDR介导的 基因转录 配体结合 及稳定性 对VDR的亲和力 肠道钙吸收 OH HO 骨化三醇 OH 帕立骨化醇 OH HO OH * ppt课件 精品资料 你怎么称呼老师？ 如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你是否会认为老师的教学方法需要改进？ 你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？ 教师的教鞭 “不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我笨，没有学问无颜见爹娘 ……” “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……” 胜普乐?(帕立骨化醇)双重作用机制有效下降PTH * 甲状旁腺细胞 VDRA 与VDR结合 抑制PTH合成 控制甲状旁腺增生 抑制PTH分泌 上调CaSR 帕立骨化醇的生物活性通过与VDR结合介导了维生素D反应通路的选择性活化 /clinicalpractice doi:10.1038/ncpneph0977 Yao J, et al. JASN 2005; 16:1300–1309. 帕立骨化醇作用于： VDR （维生素D受体） CaSR （钙敏感受体） 抑制PTH合成，调节钙、磷和骨骼健康 * ppt课件 选择性的说明 关于选择性，是药物与： 维生素D结合蛋白（Vitamin D binding protein，DBP） VD受体VDR 影响某一具体基因转录时所结合的协同因子（co-regulator） 共同作用的结果。由于基因的选择性仅和第三点有关，具体到帕立骨化醇，即是在与不同细胞中的VDR结合后，在典型的基因影响方向上，出现了与骨化三醇的不同，例如： 在PTH基因转录方面，这个两者一样，在协同因子的作用下，最终导致转录下降 在肠道细胞的钙结合蛋白基因转录方面，两者出现区别，骨化三醇在协同因子的影响下，增加该基因的转录水平和表达；而帕立骨化醇则没有同等的表现。意味着在这条基因上，帕立骨化醇结合了不同的协同因子，进而呈现了不同的影响方向 由此解释了所有在基因表达方面两者的不同，最终实际上是源于帕立骨化醇在影响基因表达，进而影响生理功能方面显示了与骨化三醇的不同，具体过程见下页 * ppt课件 维生素D受体激动剂分子药理机制（续） 细胞核内 异二聚作用 RNA聚合酶II mRNA的水平受到调控 靶基因 靶基因 Drugs 2007 67 14 1981-1998 1,25D * ppt课件 1. 药物-VDR复合物 2. 药物-VDR-RXR二聚体复合物 3. 药物-VDR-RXR二聚体复合物与靶基因启动子区域的VD元件反应区（VDRE）结合 4. 与结合的协同因子共同决定该条基因的转录方向 Drugs 2007; 67 (14): 1981-1998 * ppt课件 代表VDR结合后的不同构象 代表不同的共激活因子 红色：激活增强 蓝色：抑制增强 * ppt课件 从上面的图示可见： 不同药物的选择性根本原因是药物自身结构差异---药物-VDR复合物结构差异---药物-VDR-RXR二聚体复合物结构差异---结合的协同因子出现不同---在相同基因上对转录的影响不同或出现不同的基因影响 这就是为什么在谈选择性药物的时候，经常以某个基因表达的不同影响或出现不同的基因表达来呈现这样的选择性 具体到何种协同因子如何作用，尚无明确的资料 * ppt课件 以不同颜色的小形状代表了不同的协同因子，在结构上作了两者的简单区别 最终是以在同一细胞中影响的基因表达情况为依据说明帕立骨化醇和骨化三醇的不同的，体现在图上就是上下两个图谱的条带完全不一样 * ppt课件 蓝色 = 活性降低 帕立骨化醇Paricalcitol 人血管平滑肌细胞1 骨化三醇Calcitriol 红色 = 活性增强 钙结合蛋白2 脑钠肽前体 血小板反应蛋白 骨保护素 胰岛素样生长因子-I [1] Wu-Wong JR, et al. Atherosclerosis. 2006;186:20–28. [2] Nakane et.al., JSBMB 2007;103:84-9 调控基因的差异意味着表达蛋白的不同 * ppt课件 帕立骨化醇与骨化三醇的生物效应 Biological effect Paricalcitol vs Calcitriol PTH-suppression 1 : 3 Increase in serum calcium 1 : 10 Increase in serum phosphate 1 : 10 Brown, et al. J Lab Clin Med 2002;139:279–284; Holliday. J Am Soc Nephrol 2000;11: