药物毒理学第二讲.pptxVIP

药物毒理学;第二讲 药物/毒物代谢动力学;第一节 药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄;第一节 药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄;第一节 药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄;主要影响毒物通过细胞膜的因素;第一节 药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄;第一节 药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄;胃 肠 道;（三） 经皮肤吸收;二、分布 distribution;第一节 药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄;第一节 药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄;第一节 药物/毒物的吸收、分布???生物转化与排泄;第一节 药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄;第一节 药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄;2.药物在体内转化的两个步骤： I相反应 II相反应 药物 代谢物 结合物 （氧化、水解、还原等） （结合） 药物经生物转化后，其结局如下： 1.灭活、毒性降低极性增加 2.仍具有活性 3.无活性的出现活性 4.产生毒性代谢物 ;专一性酶 如ChE, MAO等 非专一性酶（细胞色素P450药物代谢酶系，CYP450）生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶）也称为细胞色素P-450氧化酶。其特点是: 专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响;第一节 药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄;化学物质;第一节 药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄;第二节 毒代动力学;一、毒代动力学研究目的;二、毒代动力学研究内容和相关参数;;一级消除动力学特点： 消除速率与血药浓度有关，属恒比消除 有固定半衰期 如浓度用对数表示则时量曲线为直线; 血浆清除率（plasma clearance,CL）是肝肾等的药物清除率总和，即单位时间内多少容积血浆中的药物被清除干净，单位用L.h-1表示。;2、生理毒代动力学 生理毒代动力学房室模型与经典毒代动力学房室模型的基本差别，在于描述药物(毒物)转运进出 房室的速率常数不同，可用以表示组织中药物的浓度。经典毒代动力学由数据定义速率常数，因此这些模型通常基于数据进行论述；而生理毒代动力学则能体现已知的或假设的生理过程，因此这些模型通常基于生理特征进行论述。;生理毒代动力学的优点： 1. 这些模型能提供药物分布于任何组织器官的时程。 2. 能预测改变生理参数对药物组织浓度的影响。 3.通过体表面积换算，相同模型能反映药物通过不 同物种的毒代动力学。 4.能使复杂的治疗方案容易调节。;生理毒代动力学的缺点： 1.需要较多的信息 2.许多数学方程较难掌握 3.许多参数在不同物种、品系或病理情况下很难定义。 尽管如此，生理毒代动力学无论在理论上还是应用上，都比经典毒代动力学在毒理学领域有应用前景。;三、毒代动力学研究实验设计;2、采样时间点的调整 在毒代动力学研究中，采集体液的时间点应达到所需的频度，但不可太频繁以免干扰正常的研究，并引起动物过度的生理应激反应。每项研究的测试时间点应满足药物中毒评估的要求。时间点的确定应以早期毒性研究的动力学数据为基础，也可根据预试验或剂量-毒性效应研究，以及在相同动物模型或可以合理外推的其它动物模型另行研究。;3、确定合适的中毒量水平 毒性研究中剂量水平的设置主要由受试种属的毒性和药理学效应所决定。以下列举的毒代动力学原理有助于剂量水平的设置。 (1)低剂量:即无毒性反应的剂量。任何毒性研究的动物最小中毒量在理论上应等同于或刚刚超过推荐病人(或已知的)的最高用量。 (2)中等剂量：根据毒性研究的目的，中等中毒剂量应该能正常反映较低(或较高)中毒剂量的适当倍数(或分数)，以体现剂量-毒性效应关系。 (3)高剂量：在毒性研究中，高剂量水平通常由毒理学的需要而定。一般要有少数动物中毒死亡，或体重明显减轻。;4、中毒程度的评估 在药物毒性研究中，全身毒性效应必须通过适当数量的动物和剂量组进行测定，以能获得适用的毒代动力学数据，为风险评估提供依据。 毒代动力学可用在主体药物毒性研究或其它相关研究的动物，或有代表性的部分动物身上进行。毒代动力学数据的样本，通常采用主体研究所用的动物，因为主体动物包括了大动物如犬，而其它的相关研究常用较小的种属如啮齿类动物。同时应该采用雌雄两种动物。;三、毒代动力学研究实验设计;四 、毒代动力学研究的特殊问题;2、重复剂量毒性研究 方案设计和种属选择要尽可能与药效学和药代动力学原则相符合。毒代动力学可纳入毒性研究设计中，包括最初重复剂量研究过程中，对合适的剂量水平中毒过程进行监测。后期研