耐药突变预防浓度-抗菌药物耐药研究新指标.ppt

提高给药剂量－难以推广应用 提高给药剂量，使抗菌药物浓度始终保持在MPC之上 这样既可以杀灭所有细菌，也可以克服耐药菌的出现 但实际上，由于药物安全性问题，临床用药无法保证无限制的提高用药剂量 因此该方法实际难以在临床加以推广应用 * ppt课件 尽量选择耐药MSW窄的抗菌药物 氟喹诺酮类药物由于其结构差异，不同药物MPC和MSW差别明显 结合现有推荐药物给药剂量与药代动力学特征，左氧氟沙星（500mg，qd）、加替沙星（400mg，qd）、吉米沙星（320mg，qd）、莫西沙星（400mg，qd）Cmax分别为5.7、4.2、1.5、4.5mg/L，对肺炎链球菌MPC分别为8、2、0.5、1mg/L 由此推测用药后药物浓度处于MSW的时间依次左氧氟沙星加替沙星吉米沙星莫西沙星 因此莫西沙星对细菌耐药选择显著低于环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等，对于呼吸道感染应优先选择这些药物 Smith HJ, et al. Antimicrobial Agents Chemotherapy, 2004,48:3954-3958 * ppt课件 加拿大对肺链耐喹诺酮的监测 加拿大连续近20年肺炎链球菌耐喹诺酮类监测证明，长期应用左旋氧氟沙星，是细菌对喹诺酮类耐药原因： 加拿大自1986年开始应用环丙沙星，1998年开始应用左氧氟沙星 肺炎链球菌对喹诺酮类耐药从1988年开始逐年上升，到2002年达最高峰，约5% 2001年加替沙星、莫西沙星应用于临床，2003年超过左氧氟沙星用量，但细菌耐药从2003年却逐年下降，至2006年仅为1% * ppt课件 随着耐药性的增加，临床上使用各种抗生素的比率下降 越来越多地使用广谱、昂贵、不必要使用的抗生素 联合治疗越来越普遍 开发新抗生素并不是解决抗生素耐药问题的唯一方法 抗生素耐药的后果、解决方法 保护现存抗生素，并推广其使用至关重要 MPC代表了抗生素耐药领域最重要的学术进展，是解决耐药问题的方法之一 后果： 解决方法： * ppt课件 抗生素使用策略 – 过去和未来 过去的策略 应用窄谱抗生素 使用药物最小剂量（可能基于临床研究数据） 抗生素治疗时间被没有必要地延长 . 出现抗生素耐药 后果 未来的策略 早期使用更强效的抗生素 (不必是广谱抗生素) 使用更适合的剂量(可能是更高剂量)和更适合的用 药间期（更频繁） 使用更适合的抗生素疗程（可能更短） 延迟、减少或逆转 日益升高的抗生素耐药率 后果 * ppt课件 拜复乐?优化的分子结构增强抗菌活性 * ppt课件 拜复乐?双重作用靶位，确保有效杀菌 左氧氟沙星 单一作用靶位 拓扑异构酶Ⅳ 莫西沙星 作用靶位（主要） 拓扑异构酶Ⅱ 作用靶位 拓扑异构酶Ⅳ 左氧氟沙星对产生第一步突变的菌株（ parC突变）无效 而莫西沙星对已出现第一步突变的菌株仍然有效 * ppt课件 要点： 见幻灯。 要点： 见幻灯。 要点： 纵观细菌耐药现象，应该看到无论社区还是院内感染，既没有不耐药的细菌，也没有对细菌仍然保持完全抗菌活性的药物。 要点： 见幻灯。 要点： 见幻灯。 要点： MPC是指：防止第一步耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗菌药物浓度，在此浓度下，病原菌必须同时发生两步以上突变才能生长； 或指：在一个菌群中，对第一步耐药变异菌株的最小抑菌浓度（MIC）。 要点： MSW是介于MIC和MPC之间的抗生素血药浓度，实质上是药物的“危险地带”，可以加速耐药亚群的选择。 要点： 在MIC与MPC之间的浓度范围，耐药菌株可以被选择性富集，所有该浓度范围被称为耐药选择窗（Mutation selection window，MSW），MSW越宽，细菌越容易出现耐药菌 。 要点： MPC的临床意义：在经标准药敏试验证实为敏感的菌株中，发现第一步耐药突变菌株；阐明了耐药菌株的选择和增殖机制；提出了有助于预防耐药亚群选择性增殖的抗生素应用策略；最重要的是，提供了一种降低耐药性的方法。 要点： MSW的临床意义：抗生素浓度MIC，易感菌株和出现第一步突变的菌株均不被抑制，没有耐药菌株的选择增殖；抗生素浓度MPC，易感菌株和出现第一步突变的菌株均被抑制，没有耐药菌株的选择增殖；抗生素浓度在MSW内，耐药菌群被选择扩增。药物浓度在MSW之上时间越长，越有利于清除病原菌。 要点： 图示在不同药时曲线状态下，细菌生长曲线情况，左图为同一药物的三种不同给药剂量下药时曲线，灰色阴影部分为特定细菌的MSW。 当给药剂量大时，药时曲线为A，药物浓度部分超过MPC，细菌以及自发耐药菌被彻底消灭，细菌生长曲线呈逐步下降趋势（右图A）； 当药物剂量降低，药时曲线为B，药物浓度超过MIC，但低于MPC，药物浓度有一定时间停留于MSW，此时，细菌生长呈先抑