蛋白酶体分析和总结.pdfVIP

蛋白酶体 蛋白酶体 (Proteasome)是一种巨型蛋白质复合物， 主要作用是通过打断肽键来实现降解 细胞不需要的或受到损伤的蛋白质。 简介 蛋白酶体在真核生物和古菌中普遍存在， 在一些原核生物中也存在。 在真核生物中， 它位于 细胞核和细胞质中。 [1] 能够发挥这一作用的酶被称为蛋白酶。蛋白酶体是细胞用来调控特 定蛋白质的浓度和除去错误折叠蛋白质的主要机制。 经过蛋白酶体的降解， 蛋白质被切割为 约 7-8 个氨基酸长的肽段； 这些肽段可以被进一步降解为单个氨基酸分子， 然后被用于合成 新的蛋白质。 [2] 反应过程 需要被降解的蛋白质会先被一个称为泛素的小型蛋白质所标记（即连接上） 。这一标记反应 是被泛素连接酶所催化。 一旦一个蛋白质被标记上一个泛素分子， 就会引发其它连接酶加上 更多的泛素分子；这就形成了可以与蛋白酶体结合的“多泛素链” ，从而将蛋白酶体带到这 一标记的蛋白质上，开始其降解过程。 [2] 分子结构 从蛋白质结构上看，蛋白酶体是一个桶状的复合物， [3] 包括一个由四个堆积在一起的环所 组成的“核心” （右图中蓝色部分），核心中空，形成一个空腔。其中，每一个环由七个蛋白 质分子组成。 中间的两个环各由七个β亚基组成， 并含有六个蛋白酶的活性位点。 这些位点 位于环的内表面，所以蛋白质必须进入到蛋白酶体的“空腔” 中才能够被降解。外部的两个 环各含有七个α亚基，可以发挥“门”的作用，是蛋白质进入“空腔”中的必由之路。这些 α亚基，或者说“门” ，是由结合在它们上的“帽”状结构（即调节颗粒，右图中红色部分） 进行控制； 调节颗粒可以识别连接在蛋白质上的多泛素链标签， 并启动降解过程。 包括泛素 化和蛋白酶体降解的整个系统被称为“泛素 -蛋白酶体系统” 。 作用 蛋白酶体降解途径对于许多细胞进程，包括细胞周期、基因表达的调控、氧化应激反应等， 都是必不可少的。 2004 年诺贝尔化学奖的获奖主题就是蛋白质酶解在细胞中的重要性和泛 素在酶解途径的作用，而三位获奖者为阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科和欧文·罗斯。 [4] 发现 在发现泛素 -蛋白酶体系统之前，细胞中的蛋白质降解被认为主要依赖于溶酶体，一种膜包 裹的囊状细胞器， 内部为酸性环境且充满了蛋白酶， 可以降解并回收外源蛋白质以及衰老或 损伤的细胞器。 [2] 然而，在对网织红血球的研究中发现，在缺少溶酶体的情况下， ATP 依 赖的蛋白质降解依然能够发生；这一结果提示，细胞中存在另一种蛋白质降解机制。 1978 年，一些研究者发现这一新的降解机制有多种不同的蛋白质参与， 在当时被认为是新的蛋白 酶。 [5] 随后在对组蛋白修饰的研究工作中发现，组蛋白发生了意外的共价修饰：组蛋白上 的一个赖氨酸残基与泛素蛋白 C-端的甘氨酸残基之间形成了共价连接，但其对应的功能未 知。 [6] 而后又发现先前鉴定的一个参与新的降解机制的蛋白质， ATP 依赖的蛋白质水解因 子 1 （ATP-dependent proteolysis factor 1 ，APF-1 ），实际上就是泛素。 [7] 这些早期的工作导致了 1970 年代末和 1980 年代初，泛素 - 蛋白酶体系统在以色列技术工程 学院（ Technion – Israel Insti