制剂处方工艺的变更研究思路.pptVIP

辅料用量II类变更研究工作的重点★说明变更具体情况，对新处方进行相应研究。★对变更前后产品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出∕释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。 如研究发现处方变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。 项目的选择？ 剂型特性、药物性质 与体内吸收和疗效有关 学习文档 辅料用量II类变更研究工作的重点 √药物以混悬状态存在的半固体制剂，液体制剂 证明变更前后药物粒子大小及分布没有改变 晶型保持一致 变更前后药物释放行为（半固体制剂） √口服固体制剂 变更前后溶出∕释放行为相似性 药品生产和质量控制的一项重要内容，保证批间 产品质量一致性 比较变更前后产品相似性或差异程度的重要方法。 学习文档 ▲体内吸收主要依赖于制剂中药物溶解，溶出及药物在胃肠道的渗透性等方面  药物溶出行为与体内吸收某些情况下是相关的。 学习文档 药物的水溶解性 可根据pH－范围溶解药物单次最大给药量的介质的体积来决定。如单次最大给药剂量的药物可溶于不多于250ml的介质中，则该药物认为是高溶解性的。 药物对肠壁的渗透性 √ 反映药物透过人体肠壁膜的性能。 √ FDA等权威资料 渗透性高的药物  萘普生、咖啡因、茶碱、维拉帕米等 渗透性低的药物 阿莫西林、雷尼替丁、聚乙二醇等 学习文档 ※普通口服固体制剂●原料药属于高溶解性，高通透性的 √餐后胃平均保留（排空）T50﹪是15－20min。 √当药物在盐酸中15min溶出85﹪以上时，一般认为药物体内吸收速度与程度不再依赖于胃排空速率，除非处方中含显著影响药物吸收辅料。 √如药物溶出比胃排空速率慢，则需要在多种介质中对药物溶出行为进行考察。 溶出比较试验 介质：建议首选900ml 0.1N HCl 方法：转蓝法（100rpm）,桨法（50rpm） 如果15min＞85﹪ 如果15min＜85﹪ 多种pH介质比较 学习文档 ※普通口服固体制剂●原料药属于高溶解性，低通透性的 √体内吸收主要限速步骤 √药物渗透过程 ⅹ药物溶出过程 溶出比较试验 首选标准中溶出度检查条件 标准中未收载――产品申请上市时质量研究和稳定性考虑中选择的溶出度检查方法。 学习文档 ※普通口服固体制剂●原料药属于低溶解性，高通透性的 √体内吸收主要限速步骤 √药物溶出过程 溶出比较试验 不同pH介质进行溶出比较 √可选择水、盐酸及－缓冲液 胶囊或含明胶包衣的片剂，可采用含酶的人工胃液或 人工肠液 √一般不使用含有机溶剂的介质 有充分依据，介质中可加适量的表面活性剂 √原料药和处方中辅料属于pH非敏感型的，溶出曲线比 较可仅采用2种缓冲体系进行。 学习文档 ※缓释、控释制剂 √标准中规定的释放度检查方法 √至少三种不同介质（水、、、 的缓冲液） 有充分依据，介质中可加适量的表面活性剂。  ※肠溶制剂 √标准中规定的释放度检查方法 √ （2hr） 至缓冲液 除标准中释放度检查规定的转速外，需考察其他两种转速条件下药物释放情况 例如，转篮法，转速可选择50、100、150rpm 学习文档 比较方法★模型依赖法★非模型依赖方法，如计算相似因子f2f2＝50log｛〔1＋（1∕n）∑t=1n(Rt-Tt)2〕100｝n：取样时间点（n≥3）Rt：变更前制剂药物溶出∕释放Tt：变更后制剂药物溶出∕释放 当f2值在50－100范围认为两条溶出∕释放曲线相似。 学习文档 相似因子f2比较需满足以下条件： √取样时间点根据剂型及产品特点合理设置普通制剂：除0时外至少有3个，如5、15、30、45min缓释∕控释制剂：除0h外1、2、4h（4h后每间隔2h）肠溶制剂：缓冲液中15、30、45、60、120min取样 √每个处方样品至少采用12个剂量单位 √计算时药物溶出达到85﹪以上的时间点只能选取一个 √普通制剂：药物溶出90﹪以上或达到溶出平台缓释∕控释制剂、肠溶制剂：药物释放80﹪以上或达到释放平台 学习文档 相似因子f2比较需满足以下条件：√普通制剂：除0时外，第1个时间点的变异系数不得超过20﹪，从第2个时间点至最后1个时间点溶出结果的变异系数应小