紫杉醇类耐药相关分子标记物研究进展.pptVIP

4.1 P21 一种细胞周期调控蛋白，为细胞周期素依赖性蛋白抑制物 当DNA损伤或细胞衰老时，P53表达增高，P21激活，使细胞静止在G1期。 研究发现，P21缺失的细胞对紫杉醇敏感性增强 5.1 HER-2 一种跨膜糖蛋白，是人表皮生长因子受体家族第2号成员 HER-2表达增高与乳腺癌的不良预后相关 然而，有研究发现，用HER-2抑制剂消除卵巢癌细胞系SK0V3的HER-2过表达后， 5.1 HER-2 却发现紫杉醇耐药增加，即紫杉醇的细胞毒性与HER-2表达水平呈负相关 可能HER-2受体存在复杂的信号网络和配体，故HER-2在不同细胞和组织表达不同的生物学作用， 并依赖于细胞的情况表现为耐药性或敏感性的增加 5.2 硫氧化还原蛋白(thioredoxin) 研究发现， 化疗前，硫氧化还原蛋白高表达的乳腺癌多西他赛有效率为0，而明显低于低表达者为30.4% 化疗后硫氧化还原蛋白表达明显增高，但却与多西他赛有效率无关 5.2 硫氧化还原蛋白(thioredoxin) 由此可见，化疗前硫氧化还原蛋白高表达与乳腺癌原发性多西他赛耐药相关，化疗后则与其无关 5.3 紫杉醇耐药相关基因-3 在正常组织中TRAG-3基因无表达，而在肿瘤细胞系中过度表达率为43％，表明TRAG-3与肿瘤的恶性表型有关 研究发现，在紫杉醇耐药的卵巢癌、乳腺癌细胞中 TRAG-3表达显著增高 5.3 紫杉醇耐药相关基因-3 但是，TRAG-3基因转染紫杉醇敏感细胞后未发现卵巢癌细胞对药物敏感性的影响，b表明仅TRAG-3过表达可能并不直接诱导紫杉醇耐药，还需要由其他基因的协同作用 紫杉醇耐药相关分子标记物研究进展 肿瘤科 张召 紫杉醇类抗肿瘤药物 紫杉醇 多西他赛 紫杉醇脂质体 白蛋白结合型紫杉醇 适应症 抗癌活性成分为紫杉烷类二萜及其生物碱 新型抗微管药物，主要通过促进微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂，诱导细胞凋亡 体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏 药理作用 药理作用 作用，可能是使细胞中止于对放疗敏感的G2和M期 耐药机制及分子生物学指标 1. 紫杉类药物靶点及靶点与药物亲和力的改变：β-微管蛋白、微管相关蛋白(tau、MAP)、有丝分裂素(Stathmin) 2. 紫杉类药物在细胞内有效药物浓度的降低：P-糖蛋白(p-glycoprotein，P-gp)、 耐药机制及分子生物学指标 多药耐药相关蛋白(MRP)、肺耐药蛋白、乳腺癌耐药相关蛋白等 药物靶分子下游效应信号途径的异常：Bcl-2、核因子-κB、蛋白激酶-C(PKC)、P53、生存素(survivin)的表达 耐药机制及分子生物学指标 细胞周期的调控：P21、P27 其他，如上皮细胞生长因子受体-2(HER-2)、硫氧化还原蛋白质(thioredoxin)、紫杉醇耐药相关基因-3(TRAG-3)、BRCA-1和BRCA-2 1. 微管蛋白 微管(Microtubules)主要由α，β-微管蛋白异源二聚体及少量微管相关蛋白聚合而成的亚稳定动态结构。α， β-微管蛋白分别有6种 亚型。 1.1 TUBB 基因突变 研究发现，紫杉醇耐药的部分NSCLC患者中β-微管蛋白基因(TUBB )突变，中位生存期较β-微管蛋白基因无突变者显著降低 1.2 β-微管蛋白Ⅲ(TUBB Ⅲ) 通过免疫组化技术，发现紫杉类药物耐药的卵巢癌、乳腺癌、NSCLC、食管癌等组织中，TUBB Ⅲ 亚型水平比非耐药组织明显增高，可达4倍以上。βI、βⅣa型也有所增高。 1.2 β-微管蛋白Ⅲ(TUBB Ⅲ) 体外试验，用反义寡脱氧核苷酸技术使TUBB Ⅲ型表达减少，紫杉醇敏感性明显增加 这些改变的亚型可能是紫杉醇产生高度耐药的作用位点 TUBB Ⅲ作为预测紫杉醇敏感性指标之一 1.3 微管相关蛋白质-tau tau低表达的乳腺癌患者对紫杉醇有较好的疗效 通过RNA干扰技术降低tau的表达，可使细胞对紫杉醇敏感性增加 1.4 微管相关蛋白(MAP) MAP4(microtubule-associated protein 4)是一种在非神经细胞中起重要作用的微管相关蛋白，其过表达可增加微管的聚合反应和与紫杉醇的结合 1.4 微管相关蛋白(MAP) MAP4表达增加，对紫杉醇敏感性增高；反之，MAP4表达下降， 对紫杉醇敏感性降低。 1.4 微管相关蛋白(MAP) 以上，β-微管蛋白Ⅲ表达水平，与乳腺癌紫杉类化疗耐药密切相关，是良好的化疗敏感性的预测指标，在化疗前及化疗过程中检测TUBB Ⅲ的表达对于化疗药物的选择、明确化疗耐药发生的原因、决定合适的化疗疗程数有重要的意义 1.5 有丝分裂素 有丝分裂素(Stathmin)，是细胞质中普遍存在的磷酸化蛋白，在细胞内信号转导途径中起整合传递