组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药.pptVIP

(Histamine Receptor Antagonists and Related Antiallergic and Antiulcer Agents); Histamine;组胺存在于外周组织，也存在于外周神经和中枢神经，本章主要讨论作用于外周组织和外周神经系统。 体内新合成的组胺以与肝素蛋白络合的形式存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中，不具有活性。 组胺在内源性和外源性刺激下释放，并与受体作用。 组胺受体有H1、H2、H3和H4等亚型，它们生理作用各不相同。 抗组胺药通过拮抗组胺与受体的作用，治疗相应疾病。 ;H1受体过敏发生机制;H2受体胃酸分泌;胃壁细胞的泌酸过程及抗溃疡药物的作用示意图 ;H3受体;H4受体;Histamine H1-Receptor Antagonists and Antiallergic Agents; ;; 80年代以前上市，又称为第一代抗组胺药。由于脂溶性较高，易于通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制和镇静的副作用；另外，由于H1受体拮抗作用选择性不够强，故常不同程度地呈现出抗肾上腺素、抗5-羟色胺、抗胆碱、镇痛、局部麻醉等副作用。 ;乙二胺类 Ethylenediamines 氨烷基醚类 Aminoalkyl ether analogs 丙胺类 Monoaminopropyl analogs 三环类 Tricyclines ;乙二胺类H1受体拮抗剂的结构通式;1943年发现的本类第一个临床应用的抗组胺药； 活性高，毒性较低。; 曲吡那敏Tripelennamine ; 氯环力嗪Chlorcyclizine ; ;2、氨烷基醚类;具有较强的H1受体拮抗活性，中枢抑制作用显著。 有镇静、防晕动和止吐作用，可缓解支气管平滑肌痉挛。 有嗜睡和中枢抑制副作用。例如：“白十黑”片的黑片中含有苯海拉明。;又名晕海宁、乘晕宁； 为苯海拉明与8-氯茶碱（中枢兴奋药）形成的盐，克服嗜睡和中枢抑制副作用； 为常用抗晕动病药。;卡比沙明Carbinoxamine; ;3、丙胺类（Monoaminopropyl analogs）; 非尼拉敏Pheniramine;马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate;对中枢抑制作用较轻，嗜睡副作用较小，抗胆碱作用也较弱 适用于日间服用，治疗荨麻疹、过敏性鼻炎、结膜炎等。 也用在多种复方制剂和化妆品中。;; 从2-甲基吡啶出发，经侧链氯化得2-氯甲基吡啶，然后与苯胺盐酸盐高温缩合，经Sandmeyer反应得2-对氯苄基吡啶；再与溴代乙醛缩二乙醇在氨基钠存在下缩合，得3-(对氯苯基)-3-(2-吡啶基)丙醛缩二乙醇；该缩醛和二甲基甲酰胺先水解生成醛和二甲胺，醛、二甲胺和甲酸经Leuckart反应缩合得氯苯那敏。后两步反应工业上已采用“一锅炒”方法，由于反应终点易掌握，两步反应连续进行，收率几乎定量。最后与马来酸成盐，得到本品。 ;扑尔敏的合成;扑尔敏的合成;Sandmeyer反应 ;C-烃化反应;;; ;阿伐斯汀（Acrivastine）;4、三环类（Tricyclines） ; ;1、将吩噻嗪母核的N原子用C原子替换，并通过双键和侧链相连 。;2．将吩噻嗪母核的N原子用C原子替换并通过双键和侧链相连，同时以CH2=CH2代替S原子。;3、将赛庚啶的七元环-CH=CH-部分用-CH2CO-替代，把一个苯环换成噻吩环。;4、将赛庚啶的CH=CH用CH2CH2替代，再把一个苯环换成吡啶环。;5、若将阿扎他啶结构中的碱性N-CH3换成中性的N-COOC2H5，同时在苯环上氯代。;去乙氧羰基氯雷他啶;均具有较高的脂溶性，易于通过血脑屏障而进入中枢，产生某些CNS的抑制和镇静作用； 对H1受体的专一性不强，常常表现出不同程度的拟交感、抗胆碱、抗5-HT、解痉、局麻、镇痛等作用，副作用多； 多数药物的作用时间较短，需加大剂量使用，使其毒副作用更加明显。;二、非镇静H1受体拮抗剂（Nonsedative H1-Receptor Antagonists） ; ;特非那定的副作用;新药;1996年在国外首次上市，是从特非那定的代谢物 中发现的。 为有效的非镇静H1受体拮抗剂，无中枢副作用，且无特非那定可能出现的罕见的心血管毒性。 第三代H1受体拮抗剂 。;是将特非那定分子中二苯羟甲基替换为二苯甲氧基而得到的生物电子等排体， 比特非那定更有效，且作用持续时间更长。 可治疗各种过敏性疾病。;为强效、长效的H1受体拮抗剂，作用比扑尔敏和特非那定强，但选择性不如特非那定。 不易穿过血脑屏障，无中枢镇静和无抗胆碱作用的H1受体拮抗剂。 适用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹和其它过敏症状。;代谢产物均有抗组胺作用，诺阿司咪唑对